第一节中枢免疫器官(

第一节　中枢免疫器官(Central Lymphoid Organ)

中枢免疫器官(central lymphoid organ)或初级免疫器官(primary lymphoid organ)是免疫细胞发生、分化、发育、成熟的组织部位，并对外周免疫器官的发育和免疫功能的强弱起调节作用。胚胎期摘除中枢免疫器官，可影响外周免疫器官的发育。某些情况下(如再次抗原刺激或自身抗原刺激)也可产生免疫应答。

一、胸腺(Thymus)

人的胸腺是一个位于胸骨后面的双叶器官，其大小和结构随年龄和机体状态而变化。出生时胸腺的重量约15～20g，出生后两年内迅速增大，故胸腺活动的高峰是在幼儿期，以后逐渐增大，至青春期达到最大体积(30～40g)，其后开始缓慢萎缩退化，其萎缩始于皮质，皮质萎缩后可保留髓质，但胸腺T细胞的产生和发育持续终身。胸腺是T细胞分化、成熟的场所，其功能状态直接决定机体的细胞免疫功能，并间接影响体液免疫功能。如果摘除新生动物的胸腺，宿主成年之后淋巴结的副皮质、髓质区及淋巴结和脾脏生发中心周围区域的淋巴细胞缺乏，而且丧失细胞免疫的应答能力。营养不良、射线、感染等可引起胸腺异常及胸腺瘤。

1.胸腺的组织结构

胸腺分左、右两叶，表面有薄层结缔组织构成的被膜，被膜结缔组织成片状伸入胸腺内部形成小叶间隔，将实质分成许多不完整的小叶。胸腺小叶是胸腺的基本结构单位，分皮质和髓质两部分(图2-2)。

图2-2　胸腺的组织结构示意图

皮质内含大量来自骨髓的未成熟T细胞(即胸腺细胞)和少量胸腺基质细胞。不同分化阶段的胸腺细胞其形态学、表面标志等各异，可按其CD4、CD8表达情况分为4个亚群，即：CD4^－CD8^－、CD4⁺CD8⁺、CD4⁺CD8^－、CD4^－CD8⁺。胸腺基质细胞(thymic stromal cell，TSC)包括胸腺上皮细胞、巨噬细胞、树突状细胞及成纤维细胞等。它们交错连接形成三维网络，并表达多种表面分子和分泌多种胸腺激素，为胸腺细胞的发育提供适宜的微环境。胸腺浅皮质内发育早期的胸腺上皮细胞也称胸腺哺育细胞(nurse cell)，胸腺细胞可自由出入胸腺哺育细胞，其在胸腺细胞的发育中具有重要作用。

髓质内含大量胸腺上皮细胞，少量胸腺细胞、巨噬细胞和树突状细胞。

胸腺上皮细胞是胸腺微环境的最重要组分，其分泌的主要胸腺激素有胸腺素(thymosin)、胸腺刺激素(thymulin)、胸腺体液因子(thymic humoral factor)、胸腺生成素(thymopoietin，TP)、血清胸腺因子(serum thymic factor)等。它们分别具有促进胸腺细胞增殖、分化和发育等功能。胸腺基质细胞还可产生多种细胞因子，它们通过与胸腺细胞表面相应受体结合，调节胸腺细胞发育和细胞间的相互作用。上述胸腺激素和细胞因子是诱导胸腺细胞分化为成熟T细胞的必要条件。细胞外基质(extracellular matrix)也是胸腺微环境的重要组成部分，它们可促进上皮细胞与胸腺细胞接触，并参与胸腺细胞在胸腺内移行成熟。

2.胸腺的功能

(1)T细胞分化、成熟的场所胸腺是T细胞发育的主要场所。在胸腺产生的某些细胞因子作用下，来源于骨髓的未成熟T细胞被吸引至胸腺内成为胸腺细胞。胸腺细胞在其中通过阳性选择和阴性选择，仅有5%左右的细胞能分化为成熟T细胞，95%的胸腺细胞发生凋亡。T细胞在胸腺内通过哺育，获得对自身抗原无应答的能力(自身耐受性)和对非己抗原识别的MHC限制性。成熟的T细胞表达有抗原受体(TCR)、CD4或CD8等标志，通过毛细血管后静脉进入血循环，输送到外周免疫器官。

有研究证实，γδT细胞可在胸腺外组织(如肠道黏膜上皮、皮肤组织及泌尿生殖道黏膜组织等)中发育成熟。另外，肝脏也是某些T细胞分化发育的场所。

(2)免疫调节功能胸腺发挥重要的免疫调节作用。机体内天然产生的免疫调节细胞(CD4⁺CD25⁺T细胞)是在胸腺发育成熟的，其占胸腺中CD4 T细胞的5%～10%。如果在小鼠出生后3天内摘出胸腺，成年后体内缺乏CD4⁺CD25⁺T细胞，并伴有多种组织和器官的自身免疫损伤，而在转输了外周血CD4⁺T细胞后，可预防自身免疫病的发生。各种胸腺基质细胞可通过分泌多种肽类激素和细胞因子，一方面促进胸腺细胞的发育成熟，另一方面参与调节外周成熟T细胞。

(3)屏障作用实验证明，血液内的大分子物质如抗体、铁蛋白、细胞色素等不能进入胸腺皮质内，说明皮质内毛细血管及其周围结构具有屏障作用，称为血-胸腺屏障(blood-thymus barrier)。血液内的抗原物质和某些药物不易透过此屏障，保证了胸腺细胞正常发育的微环境。

二、骨髓(Bone marrow)

骨髓是重要的中枢免疫器官，可分为红骨髓和白骨髓。红骨髓由结缔组织、血管、神经和实质细胞组成，呈海绵样存在于骨松质的腔隙中，具有活跃的造血功能。骨髓功能的发挥与其微环境有密切关系。骨髓微环境指造血细胞周围的微血管系统、末梢神经、网状细胞、基质细胞以及它们所表达的表面分子和所分泌的细胞因子。这些微环境组分是介导造血干细胞黏附、分化发育、参与淋巴细胞迁移和成熟的必需条件。骨髓是人类和其他哺乳动物的造血器官，它具有如下功能：

1.各类免疫细胞发生的场所

骨髓造血干细胞具有分化成不同血细胞的能力，故被称为多能造血干细胞(multiple hematopoietic stem cell，HSC)。在骨髓微环境中，HSC首先分化为髓样前体细胞(myeloid progenitor)和淋巴样前体细胞(lymphoid progenitor)。髓样前体细胞最终分化成熟为粒细胞、单核细胞、红细胞、血小板；淋巴样前体细胞分化为T淋巴细胞(简称T细胞)、B淋巴细胞(简称B细胞)和自然杀伤细胞(NK细胞)。

2.B细胞分化成熟的场所

骨髓中产生的淋巴样前体细胞一部分经血液迁入胸腺，发育为成熟的T细胞；另一部分则在骨髓内继续分化为成熟B细胞。与T细胞在胸腺中分化的过程类似，B细胞在骨髓中也发生抗原受体(B cell receptor，BCR)等表面标志的表达、选择性发育(或凋亡)等。成熟的B细胞进入血循环，最终也定居在外周免疫器官。

3.发生B细胞应答的场所

骨髓是发生再次体液免疫应答的主要部位：外周免疫器官中的记忆性B细胞在抗原刺激下被活化，经淋巴液和血液进入骨髓后分化成熟为浆细胞，并产生大量抗体释放至血液循环。外周免疫器官中所发生的再次应答，其产生抗体的速度快，但持续时间短；而骨髓中所发生的再次应答，其产生抗体的速度慢，但可缓慢、持久地产生大量抗体，从而成为血清抗体的主要来源。

新近的研究成果表明：在一定的微环境中，骨髓中的造血干细胞和基质干细胞还可分化为其他组织的多能干细胞(如神经干细胞、心肌干细胞等)，这一突破性的进展开拓了骨髓生物学作用的全新领域，并可望在组织工程和临床医学中得到广泛应用。