全身性炎症反应综合征

（一）SlRS及其评分系统

美国胸科医师协会（ACCP）和危重病医学会（SCCM）于1991年提出了SIRS的概念及诊断标准。随后其评分系统应运而生，即4项诊断指标：①体温＞38℃或＜36℃；②心率＞90次/min；③呼吸急促，频率＞20次/min，或过度换气，PaCO2＜32mm Hg；④外周血白细胞计数＞12×109/L或＜4×109/L，或未成熟白细胞总数＞10%，每符合一项分值为1分，符合2项分值为2分，依次累加。分值大于或等于2（符合两项或两项指标以上）即可诊断为SIRS。

SIRS的本质为机体对外来刺激如感染、胰腺炎、创伤、烧伤、外科手术及其他危重疾病等产生的一种全身性的炎症反应。SIRS时体内主要病理生理变化是全身高代谢状态和多种炎症介质的大量释放。SIRS的提出，是对感染、胰腺炎、创伤、烧伤、外科手术及MODS认识的重大突破和进展。

（二）SlRS的病理生理机制

对于大多数严重创伤和危重病患者来说，引起机体炎症反应的既可能是钝挫伤、撕裂伤、失血导致的低血压、直接器官损害和感染等初次打击，也可能是免疫抑制和院内感染等二次打击。在某些情况下，损伤较大的外科手术以及输血等亦可能起到类似的作用。组织损伤导致相应程度的机体内环境变化，释放多种促炎因子。同时，各种细胞和细胞因子如单核巨噬细胞、多形核白细胞（PMHL）、白细胞介素（IL）和肿瘤坏死因子（THF）等相互作用形成复杂的网络。在全身炎症反应的进展过程中起着关键作用的细胞因子从作用时相上大致可分为两类。急相促炎因子（初次促炎因子），包括肿瘤坏死因子α（THF-α），白细胞介素1-β（IL-1β）等，多在机体受损害后的1～2h起主要作用；非急相促炎因子（二次促炎因子），包括白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-8（IL-8）、巨噬细胞迁移因子（MMF）和高迁移率族蛋白（HMGP）等在急相作用因子之后的过程中起主要作用。发生全身炎症反应患者的THF-α，IL-1β，IL-8水平均被观测到高于正常水平。这些细胞因子均具有多效性，形成复杂的作用网络，在临床上则表现为SIRS并最终引发机体防御机制衰竭[多器官功能障碍（MODS）和多器官衰竭（MOF）]。SIRS的病理生理机制至今还未完全明了。有报道指出，IL-10的单核苷酸多态性（SHP）与危重患者的SIRS评分有着重要的关联。随着患者SIRS评分的增加，IL-10的-1　082 G等位基因的出现频率及其表达也呈阶梯式上升。而THF-α和IL-6单核苷酸变异则与SIRS评分无关联。亦有研究发现，不断增加的氧化剂应激（oxidant stress）在SIRS及其后的MODS和MOF中起着重要的作用。硫代巴比妥酸的血清浓度（衡量氧化剂应激的指标）与SIRS评分有着重要的同向变化趋势。

（三）SlRS对机体的损害

参与炎症反应的介质较多，从功能上大致可分为三大类。第1类是促进血管通透性增加的介质，包括组胺、前列腺素E2、依前列醇、白细胞三烯、血小板活化因子、缓激肽和某些补体成分等，这些炎症介质的大量产生使得血管通透性增加，血液外渗，体液丧失，进一步诱发或加重休克的发生和发展；第2类是导致组织和细胞损伤的介质，包括各种蛋白分解酶以及活性氧自由基等；第3类是进一步刺激炎性细胞活化的物质，包括花生四烯酸、血小板活化因子、补体裂解产物、集落刺激因子、细胞间黏附分子等。此外，原炎症因子（THF-α，IL-1β，IL-6，IL-8）本身也可通过自分泌方式导致自身进一步的释放，上述结果使得机体处于一种过度的炎症反应状态，临床上即表现为SIRS症状。

（四）SlRS与感染的关系

有关SIRS与感染、脓毒症的关系借用ACCP/SCCM所描制的关系图可以清楚地了解三者之间相互的关联关系。

从图3-1可以看出，SIRS的患者并非一定是脓毒症，事实上，仅有40%左右的SIRS患者可以诊断为脓毒症，闭合性创伤及无菌性胰腺炎即可产生典型的SIRS。诊断脓毒症必须具备全身性炎症反应的临床症状，以及明确的感染灶；反之，感染也可以在无全身性炎症反应表现时发生。当严重创伤后机体抗感染免疫功能受损严重，以及其他疾患导致的免疫无反应状态时，感染往往难以表现出全身性的炎症反应症状。

图3-1　SIRS与感染、脓毒症的关系

（五）SlRS评分的临床意义

严重创伤和损伤及外科危重患者是全身炎症反应综合征（SIRS）的高发群体。在创伤住院患者和危重外科患者中，SIRS的发病率分别为30%和61%。高龄患者和程度严重的损伤患者，SIRS评分往往更高。曾有人认为，由于其过度的敏感性，SIRS评分不可能成为一个有效的预后预测手段。然而，近来有不少报道均证实SIRS的严重程度（以SIRS评分衡量）、持续时间与手术后的器官功能衰竭及病死率相关，SIRS评分对于急诊患者、危重外科患者和几乎所有住院患者来说都是一个有效的评分和预测系统。因此，对患者进行反复的床旁评分不仅有助于对患者的分类，而且有助于指导治疗，减少不良预后和并发症的发生。

1.SIRS评分与患者病死率 已证实在行选择性胃肠手术的患者中，如从术后第4天开始观测，连续2d出现的SIRS可预测术后并发症和终末器官衰竭。在入院24h内即发生SIRS的急诊患者病死率高于非SIRS患者。随着SIRS评分的升高，病死率由0.42%（SIRS 0）和1.41%（SIRS 1）上升至4%（SIRS 2）、8%（SIRS 3）和12%（SIRS 4）。更为重要的是，对于受到中等程度以上创伤，符合SIRS诊断标准的患者的病死率明显高于未发生SIRS的患者。相同的结果可发生于45～65岁年龄段的相对高龄人群中。考虑到SIRS评分和病死率之间的关联，早期诊断并采取措施缓解全身性炎症将有助于降低病死率。

2.SIRS评分与院内感染 感染是促成SIRS发生的重要原因，临床证实菌血症患者中约有95%发生SIRS。在创伤ICU住院患者中，SIRS评分≥2和C-反应蛋白增高（＞170mg/L）的同时出现与感染发生有着重要的关联。大多数出现SIRS的患者并没有原发性的感染，而院内感染和菌血症的发生率则随着SIRS评分的增高而增高，在符合SIRS诊断标准的患者中约1/3会发生脓毒症。在主要由钝挫伤构成致伤因素的病例中，当患者符合SIRS时，其评分越高则发生感染的几率越大。在四项诊断指标中，低体温和白细胞增多具有最强的预测效能。在损伤后1～7d的时间内发生的持续的SIRS对严重创伤患者的院内感染有预测效用，尤其是在第6、7天发生SIRS的患者发生感染的危险性比未发生SIRS的患者高出4～18倍。临床医师对于持续发生全身性炎症尤其是出现低体温和白细胞增多等临床征象的患者，应警惕其感染发生。

3.SIRS评分与医疗资源耗用 研究发现，符合SIRS全部四项诊断指标的急症患者全部（100%）需要入院治疗。Asayama等分析了2 180例由救护车送至急诊室的急症患者，14.8%在到达医院时就已符合SIRS诊断，17.8%在随后的住院期间发生SIRS。患者的入院率随初次SIRS评分分值增加而增高，由15.4%（SIRS 0）升至100%（SIRS 4）。SIRS分值高的患者往往需要更长的住院时间，SIRS分值≥2是住院时间的重要预测指标。随着SIRS分值的增加，ICU的使用率由3.9%（SIRS 0）和7.9%（SIRS 1）上升至21.6%（SIRS 2），32.3%（SIRS 3）和39.2%（SIRS 4）。在以年龄和ISS评分将创伤患者分层或未分层时，SIRS均被证实为有效的ICU资源使用预测指标。发生SIRS的患者使用ICU的几率比未发生SIRS的患者高5～10倍。在单独考虑构成SIRS的四项临床指标时，白细胞增多（白细胞计数＞12×109/L）对住院时间有最强的预测能力。

（六）SlRS面临的问题

对SIRS临床认识和理解的重要性远比SIRS的临床诊断重要，但SIRS这一概念在临床应用中存在诸多问题。

1.诊断标准的敏感度过高 根据Rangel-Frausto的研究，3 708例ICU及普通病房患者的SIRS发生率高达68%。因此，在该标准公布后一些病理生理学家认为该标准过于放宽，对ICU的患者意义不大。即SIRS的诊断灵敏度高，而缺乏特异性。

2.忽视寻找感染灶和控制感染 表现SIRS的患者，部分患者可能无感染灶，其表现由创伤、急性重症胰腺炎或烧伤等非感染因素引起，但也有部分存在明确或可疑感染灶，例如，肺炎、腹腔感染等。因此，对于表现有SIRS的患者，不能仅仅满足于SIRS的诊断，应高度关注引起SIRS的原因，特别是是否有感染发生。

由此可见，尽管SIRS概念的提出是MODS认识上的重大进步，但SIRS的诊断标准本身存在不足，特别是把它作为一个综合征时，不能停留在SIRS水平上，应积极寻找导致SIRS的致病因素。当然，我们并不能因为SIRS诊断标准存在问题而否认SIRS的重要意义。

（七）代偿性抗炎反应综合征的概念和发生机制

1.代偿性抗炎反应综合征的概念 基于SIRS是导致MODS的本质性原因这一认识，抑制SIRS有可能阻断炎症发展，最终可能降低MODS病死率。20世纪90年代初期，大量的动物实验研究显示，抑制炎症介质，明显降低感染或内毒素血症动物的病死率，为临床MODS的救治带来巨大的希望。令人失望的是，内毒素单抗、THF单抗等炎症介质拮抗药在临床实验中相继失败，甚至个别研究报道增加病死率。由此迫使人们深入研究，并重新认识SIRS在MODS中的作用。首先引起注意的是机体受细菌毒素、损伤打击后，出现一过性细胞免疫功能降低，使机体对感染易感；其次，机体受细菌毒素、损伤刺激后，不仅释放炎症介质引起SIRS，同时大量释放内源性抗炎介质。后者可能是导致机体免疫功能损害的主要原因；第3，临床上盲目使用炎症介质拮抗药，可能使免疫功能损伤加重，或许这就是炎症介质拮抗药临床实验失败的主要原因。鉴于上述认识，1996年Bone针对感染或创伤时，导致机体免疫功能降低的内源性抗炎反应，提出了代偿性抗炎反应综合征（compensatory anti-inflammatory response，CARS）的概念。CARS作为SIRS的对立面，两者常常是不平衡的。如保持平衡，则内环境稳定得以维持，不会引起器官功能损伤。可见，SIRS/CARS失衡将导致内环境失去稳定性，导致机体损害。

2.CARS的机制 如果把SIRS和CARS看作机体炎症反应天平的两端，则CARS作为天平的一端，对SIRS发生、发展所起的关键性作用是不言而喻的。CARS的发生主要与抗炎介质合成、抗炎性内分泌激素及炎症细胞凋亡等因素有关。

（1）多种内源性抗炎介质参与CARS：目前认为PGE2大量和持续释放是导致CARS的主要原因。1987年Faist提出单核吞噬细胞被过度激活后，不仅释放大量的促炎介质，引起广泛的组织的自身性破坏，同时，也释放一种强烈的内源性免疫抑制剂-PGE2，引起细胞免疫功能瘫痪。临床研究证实，严重创伤或感染早期，单核细胞等炎症细胞可释放大量PGE2，并持续升高长达21d。PGE2具有多种抑制效应：①抑制T辅助细胞（TH）向Th1细胞分化，促使向Th2细胞分化，从而抑制IL-2和γ-干扰素释放及IL-2受体表达，抑制细胞免疫功能；②诱导Th2细胞及单核吞噬细胞释放IL-4、IL-10、IL-13等抗炎介质；③强烈抑制THFα、IL-18等炎症介质释放。由此可见，PGE2强烈抑制机体免疫功能，对抗SIRS。另外，IL-4和IL-10对炎症介质释放具有明显抑制作用，也是引起CARS的抗炎介质。临床研究发现IL-4和IL-10水平升高与创伤患者感染发生率呈正相关。另外，THF可溶性受体、IL-1受体拮抗剂（IL-1ra）、超氧化物歧化酶、α1-胰蛋白酶等物质均属于内源性抗炎物质的范畴，参与CARS的发生。

（2）糖皮质激素和儿茶酚胺是参与CARS的重要抗炎性内分泌激素：众所周知，糖皮质激素对免疫功能具有强烈非特异性抑制作用，明显抑制THFα、IL-1β等炎症介质的释放，是导致CARS的重要原因。对于CARS占主导地位的MODS，糖皮质激素治疗不可能获得积极疗效。

（3）炎症细胞的凋亡也是影响CARS的重要因素：粒细胞是重要的炎症细胞，其存活时间长短直接影响炎症反应的程度。正常情况下，粒细胞在循环中存活时间不超过24h。LPS及炎症性介质IL-1、IL-8等与粒细胞结合，可使粒细胞凋亡延迟。当Fas、p55表达时，则粒细胞凋亡就会加速，使炎症趋于局限。可见，粒细胞凋亡加速也是CARS的重要机制，应引起重视。

3.CARS的临床诊断 CARS以机体免疫功能低下为特征，但难以进行临床判断。为了使CARS应用于临床，1997年Bone提出CARS的诊断标准，即外周血单核细胞HLA-DR的表达量低于正常的30%，而且伴有炎症性细胞因子释放减少。同时，Bone指出，如果患者同时存在SIRS和CRAS，则诊断为混合性拮抗反应综合征（mixed antagonistic response syndrome，MARS）。CARS诊断标准有利于对炎症反应状态的判断，使SIRS/CARS失衡理论应用于临床。

4.CARS的意义 炎症无疑是消灭入侵病原体和异物的防御反应，但炎症反应本身过度（SIRS）又难免损害宿主自身。体内抗炎反应（CARS）的意义就在于限制炎症，保护宿主免受炎症的损害。机体受细菌/内毒素刺激后，引起炎症细胞活化和炎症介质的生成。与此同时，机体动员抗炎机制限制这种活化，这就是正常体内的炎症和抗炎症的平衡及其在机体自稳中的作用。当炎症刺激过强或持续刺激，则导致炎症反应过度（SIRS），超过CARS，即导致平衡失调，则发生自身性破坏。反之，机体抗炎反应过强，又可导致CARS或免疫功能低下。