变形杆菌分解乳糖会产生什么

遗传性代谢缺陷(inborn errors of metabolism)也称先天性代谢缺陷,指由于遗传上的原因(通常是基因突变)而造成的酶蛋白质分子结构或数量的异常,从而导致代谢紊乱的机体功能障碍性疾病。

从分子水平上看,遗传性代谢缺陷可能有两种原因:一是由于编码酶蛋白的结构基因发生突变,引起酶蛋白结构异常或缺失;二是基因的调控系统发生异常,使之合成过少或过多的酶,引起代谢紊乱。

绝大多数遗传性代谢缺陷为常染色体隐性遗传,也有少数为X连锁隐性遗传。

在代谢过程中,由于一种酶的缺陷可以引起多方面的效应(图5-40),如可以导致:①酶缺陷导致代谢中间产物堆积,例如半乳糖血症等;②酶缺陷导致底物堆积,例如糖原贮积症;③酶缺陷导致终产物缺乏,例如白化病等;④酶缺陷导致代谢副产物增加,例如苯丙酮尿症等。

(一)半乳糖血症

半乳糖血症主要表现为患儿对乳糖不耐受,婴儿哺乳后呕吐、腹泻,继而出现白内障、肝硬化、黄疸、腹水、智力发育不全等。发病率约为1/50 000。

乳类所含乳糖经消化道乳糖酶分解产生葡萄糖和半乳糖,代谢途径如图5-41。半乳糖先后经半乳糖激酶和半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶(GPUT)催化,生成1-磷酸半乳糖和1-磷酸葡萄糖,进一步代谢供组织利用。典型的半乳糖血症患者由于GPUT基因缺陷使该酶缺乏,导致半乳糖和1-磷酸半乳糖在血中累积,部分随尿排出。1-磷酸半乳糖在脑组织累积可引起智力障碍;在肝累积可引起肝损害,甚至肝硬化;在肾累积可致肾功能损害,引起蛋白尿和氨基酸尿。半乳糖在醛糖还原酶作用下生成半乳糖醇,可使晶状体渗透压改变,水分进入晶状体,影响晶状体代谢而致白内障。血中半乳糖升高会抑制糖原分解成葡萄糖,出现低血糖。

图5-40　基因、mRNA、酶和代谢过程的相互关系

半乳糖血症属于常染色体隐性遗传,致病基因定位于9p13。

图5-41　半乳糖的体内代谢途径

(二)葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症

由于葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)缺乏而引起的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症(glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency,G-6-PD)是一种常见的X连锁不完全显性遗传病。临床上主要表现为一组溶血性疾病,包括“蚕豆病”、药物性溶血、新生儿黄疸、某些感染性溶血和慢性非球形细胞溶血性贫血。在我国,多数G6PD缺乏症患者没有临床症状,但在诱因作用下发病。

红细胞内的糖代谢以无氧酵解为主,但也有少量的是通过磷酸戊糖旁路。G-6-PD是磷酸戊糖旁路代谢途径中的第一个酶。葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症患者由于G-6-PD的活性降低,红细胞内葡萄糖通过磷酸戊糖旁路的代谢障碍,致使红细胞膜遭受氧化性损伤;最终引起血管内和血管外溶血。

G-6-PD基因定位于Xq28。G-6-PD缺乏症为X连锁不完全显性遗传病。男性半合子发病,女性杂合子具有不同的表现度。

(三)苯丙酮尿症

苯丙酮尿症(phenylketonuria,PKU)是一种严重的常染色体隐性遗传性氨基酸代谢病,首次发现于1934年,因患者尿中排泄大量的苯丙酮酸而得名。我国发病率约为1/16 500。PKU患者由于肝内苯丙氨酸羟化酶(PAH)缺乏,苯丙氨酸不能转变为酪氨酸,后者转化为苯丙酮酸和苯乳酸并在体内累积,并导致血液和尿液中苯丙氨酸及其衍生物排出增多(图5-42)。临床上表现为精神发育迟缓,皮肤、毛发和虹膜色素减退,头发呈赤褐色,癫,湿疹,特殊的鼠臭味尿。患儿在出生后若不及早得到低苯丙氨酸饮食治疗,便出现不可逆的大脑损害和严重的智力发育障碍。致病基因已定位于12q24.1并已被克隆。

图5-42　苯丙氨酸的代谢途径
1.苯丙酮尿症;2.尿黑酸尿症;3.白化病

由于PCR及其衍生技术与DNA测序等分子生物学技术的广泛应用,已发现了一系列导致典型PKU的PAH基因突变。因而可以进行基因诊断和产前诊断。目前临床上常在婴儿出生后立即进行PKU的筛查,一经确诊,立即给患儿停乳,喂给低苯丙氨酸水解蛋白。禁荤食、乳类、豆类和豆制品。可多吃蔬菜和水果。经上述饮食治疗可以达到临床痊愈。

(四)白化病

白化病(albinism)也是一种氨基酸代谢异常的遗传病(图5-43)。正常人黑色素是由黑色素细胞中的黑色素体合成,它含有的酪氨酸酶可将酪氨酸转变,最终生成黑色素。白化病患者由于酪氨酸酶基因突变,使该酶缺乏,导致黑色素生物合成缺陷(图5-42),从而表现为全身皮肤、眼睛、毛发等的黑色素缺乏,全身白化,终身不变。患者眼睛视网膜无色素,虹膜和瞳孔呈现淡红色,羞明怕光,眼球震颤,常伴有视力异常。患者对阳光敏感,暴晒可引起皮肤角化增厚,并诱发皮肤癌。

图5-43　白化病

致病原因是酪氨酸酶基因突变,该基因定位于11q14-q21。该病发病率1/20 000~1/10 000,呈常染色体隐性遗传。

目前对白化病尚无有效的治疗方法,最根本的应对方法是进行遗传咨询和产前诊断,避免和降低白化病患儿的出生。对现症者要避免曝光照射,减少紫外线辐射眼睛和皮肤的损害,降低皮肤癌的易患风险。

(五)尿黑酸尿症

1902年英国著名的内科医生Garrod在仔细观察了尿黑酸尿症(alkaptonuria)等疾病,并发现这种病具有家族聚集现象。在调查分析了家族患病史后认为,尿黑酸尿症是孟德尔隐性遗传的结果。

尿黑酸尿症患者由于先天性尿黑酸氧化酶缺乏,因而由酪氨酸分解而来的尿黑酸不能进一步分解为乙酰乙酸,致使过多的尿黑酸由尿排出,并在空气中氧化为黑色(图5-42),故称尿黑酸尿症,这种病症在婴儿期就可表现出来,到成年时由于尿黑酸大量沉积于结缔组织引起褐黄病,在皮肤、面颊、耳郭、巩膜等处出现色素沉着。尿黑酸沉积于关节引起褐黄病性关节炎,严重者并发心脏病。

本病在群体中的发病率为1/250 000。呈常染色体隐性遗传。