影响药物治疗效果因素有

非酒精性脂肪肝(NAFL)是一种可以发展至终末期肝病的临床疾病,但相当一部分病人病情相对较轻且较稳定。NAFL的发病机制尚不十分清楚,治疗目的是阻止疾病进一步发展。因此治疗仍需靠经验。治疗的关键在于治疗肥胖、糖尿病、高脂血症及停用已知可引发NAFL的肝毒性药物。

(一)相关疾病的治疗

1.代谢及遗传状况 大量临床及流行病学资料显示,肥胖及2型(非胰岛素依赖型)糖尿病是NAFL最主要的伴发疾病,也是发展为NAFL的危险因素,对其预防及适当处理显然可以改善或阻止疾病的发生。

虽然减肥有其利弊,但减肥的确可使NAFL缓解。有一项研究表明,41例伴NAFL的重度肥胖病人,经严格低热量饮食治疗后(每日388kcal),体重平均下降34kg,肝脂肪浸润程度明显改善。然而,其中有1/5病人出现轻度肝门管区炎症及纤维化,体重下降越明显、速度越快的病人,越易出现这种情况。而每天体重下降不足230g,每周下降不足1.6kg的病人则没有一个发生肝纤维化。另一组15例伴NAFL的肥胖病人,经3个月饮食控制(每日25kcal/kg)及运动,血生化及肝脏脂肪浸润均有明显改善,部分病人炎症及肝纤维化程度也有一定改善。

上述结果表明,减肥,特别是渐进式减肥,可以使肝组织学表现得到改善。然而,减轻多少体重,病人肝组织学表现才能恢复正常,这个标准目前尚未建立。控制体重无疑非常重要。但肝脏脂肪浸润严重的病人,若减肥过多过快,可能反而促进肝门管区炎症及肝纤维化的发展。与此类似,饥饿或禁食也可能会引起肝门管区及肝门管区周围组织纤维化、胆汁淤积及灶性坏死。

成人若超过标准体重30%,应每天摄入45～100g高质量动物蛋白,糖类小于100g,脂肪小于10g,总热量为每日600～800kcal。以往病人常规每天摄入1200kcal热量,事实证明这种饮食治疗效果不理想。减肥的饮食处方应个体化,有肥胖相关性疾病如糖尿病、高血脂或心血管疾病的病人在减肥期间需进行严格医学观察,随时调整药物治疗剂量。伴2型糖尿病的肥胖病人应推荐低热量饮食及健身运动。糖尿病及高脂血症病人应尽量使各项化验检查维持在正常或接近正常水平。给肥胖动物模型ob/ob小鼠服用二甲双胍后,其肝功能及脂肪浸润程度改善,但二甲双胍究竟对人类NAFL有何影响尚需进行全面评估。全胃肠外营养病人可发生NAFL,特别在胆碱缺乏的情况下更是如此,有报道称补充胆碱可使肝脂肪变性改善或恢复。这种病人由于缺乏肠内容物的刺激,细菌在肠腔内过度生长,释放肠毒素,引起包括NAFL在内的肝损害。多黏菌素B是一种肠道不吸收的抗生素,可与细胞脂多糖的脂质A核心区结合,服用该药及甲硝唑均可明显改善肝脏脂肪浸润程度,减少肿瘤坏死因子的产生。

2.药物及肝毒素 某些药物及周围环境中的肝毒性物质可引起NAFL,应该仔细寻找这类因素。祛除了诱因,NAFL就会缓解。

(二)有前景的治疗药物

由于快速减肥可能使NAFL恶化,因此有必要致力于开发既能减轻肝损害,又不需要减肥的药物。药物治疗可能对没有危险因素或伴发情况的病人有益;对不伴肥胖或糖尿病的病人治疗效果相对较好,对未进行减肥或不能坚持减肥的病人也有一定效果。氯贝丁酯是一种降脂药物,可降低酒精性脂肪肝小鼠肝脏三酰甘油含量。但非酒精性脂肪肝病人服用氯贝丁酯,每日2g,疗程1年,其肝功能、脂肪浸润程度、炎症及纤维化程度均无明显改变。

1.吉非贝齐(Gemfibrozil) 似可改善NAFL患者的肝脏功能。一项研究表明,46例NAFL患者随机分为两组,治疗组每天服用吉非贝齐600mg,共4周;对照组服用安慰剂。结果表明,治疗组氨基转移酶水平明显下降,而对照组肝功能未见改善。治疗期间病人的体重无明显变化,肝功能改善似乎与三酰甘油基础水平也没有关系。

2.熊去氧胆酸(UDCA) 具有膜稳定性,并有一定的细胞保护及免疫调节作用。一组24例NAFL病人接受UDCA治疗,每天13～15mg/kg,连续服用12个月,这些病人的肝功能及肝脂肪浸润程度均有明显改善。另一组NAFL病人,每天服用UDCA10mg/kg,疗程6个月,肝功能明显改善或恢复正常。最近有人进行了一项研究,31例NAFL病人随机分为两组:治疗组为UDCA(每天10mg/kg)加低脂饮食;对照组为低脂饮食,不服用任何药物,疗程6个月,结果治疗组肝功能恢复正常的病人明显多于对照组。甜菜碱为甲硫氨酸代谢的中间产物,可使S腺苷甲硫氨酸水平增高,后者对小鼠酒精性三酰甘油累积具有保护作用。有人给8例NAFL病人服用甜菜碱(每日20g),疗程1年。治疗结束后,这些病人血清氨基转移酶水平均有明显改善,肝脏脂肪变性、炎症及肝纤维化程度也有明显改善。

3.N-乙酰半胱氨酸 为还原性谷胱苷肽前体,后者可增加肝细胞还原型谷胱苷肽水平,从而保护肝细胞免受氧化代谢产物造成的损伤。近来,有人用N-乙酰半胱氨酸治疗11例NAFL病人(每日1g),疗程3个月,治疗结束后血清氨基转移酶水平均有明显改善。

4.维生素E 是一种有效的抗氧化制剂,具有抗脂质膜过氧化作用,可抑制单核细胞及库普弗细胞表达肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素-1(IL-1)、IL-2及IL-8,并可抑制肝胶原蛋白α1基因的表达。有人用维生素E治疗11例NAFL儿童,每日400～1200U口服,疗程4～10个月,肝功能有明显改善。用吉非贝齐、UDCA、甜菜碱、N-乙酰半胱氨酸及维生素E临床试验治疗NAFL的结果令人鼓舞;动物实验证实二甲双胍对NAFL也具有一定治疗作用,因而有必要对这些药物进行全面临床验证,进一步评估其疗效。单纯肝功能及(或)超声波检查改善或恢复正常并不意味着上述药物对NAFL疗效确切,即使肝脏组织学有所改善,还应评估该药物是否安全,是否可以推迟与肝病有关并发症的发生及延长病人存活期。

(三)非酒精性脂肪肝的研究方向

一般认为,氧应激/脂质过氧化作用、细菌毒素、TNF-α过量生成、肝细胞ATP储备变化及CYP2E1酶活性在NAFL发病过程中均起着一定作用,因此治疗研究方向应考虑上述因素。不论何种原因引起的急慢性肝脏脂肪变性都伴有脂质过氧化作用,且过氧化作用越强,脂肪变性程度越重。丙二醛是脂质过氧化作用的终末产物,可激活肝星状细胞,刺激胶原蛋白的产生及纤维化。NFKB可以调控炎症性细胞因子(如TNF-α和IL-8)的表达,而丙二醛可以激活NF-κB,从而对炎症反应发挥作用。体重迅速减轻的肥胖病人及2型糖尿病病人均为NAFL高危人群,这些病人血循环中脂肪酸水平增加,游离脂肪酸在肝脏的堆积增强。而游离脂肪酸本身具有潜在肝毒性,可以增强细胞色素P450 CYP2E1酶活性。

氧应激及脂质过氧化作用可能是NAFL发生及发展的危险因子之一。水飞蓟宾是一种蓟属植物提取物,具有抗氧化、抗纤维化及膜稳定作用。维生素E及水飞蓟宾对成人NAFL的治疗作用如何,目前尚在研究之中。甲硝唑及多黏菌素B可以预防施行肠道旁路手术的肥胖病人及全胃肠外营养小鼠NAFL进一步发展,提示内毒素/细胞因子介导的损伤与NAFL的发展有关。因此肠道净化、使用可溶性细胞因子受体、中和性抗细胞因子抗体及抗TNF-α药物(如己酮可可碱、TNF-α抗体)可能对NAFL具有一定治疗作用。CYP2E1酶活性对NAFL小鼠及人类具有肝细胞毒性,抑制其活性,例如饮食调节(低脂饮食)可能有利于NAFL的治疗。可改善细胞对胰岛素敏感性的药物可能对伴胰岛素抵抗症状的NAFL病人有益。噻唑烷二酮类是一类新型抗糖尿病药物,可选择性地增强或模拟胰岛素样作用,发挥抗高血糖作用,并可降低血液中胰岛素、三酰甘油非酯化脂肪酸的含量。

总之,NAFL病人首先要逐渐减肥,合理控制血糖和血脂并去除其他引起肝病的病因。对仅有单纯脂肪浸润而无炎症及纤维化的病人而言,这是行之有效的治疗方法,一般预后较好;发生脂肪性肝炎特别是肝活检证实有纤维化的病人可能预后不良。对这些病人应密切观察,严格进行代谢控制,适当服用药物治疗,而对已发展至肝硬化失代偿期NAFL病人,可进行肝移植。