干细胞移植的并发症

（一）感染

预处理后的白细胞下降到0，机体处于免疫缺陷状态，极容易发生各种细菌、病毒和真菌感染。造血干细胞回输后，可使用GCSF、GM－CSF和EPO等细胞因子促使干细胞分化增殖，加速造血重建。预防感染主要靠病室的洁净和无菌护理。患者体温在37．8℃以上持续4h，应首先考虑感染的可能。除了确定感染部位，采集标本送培养外，应及时使用广谱抗生素。如72h内体温恢复正常，可继续使用该抗生素，3d后停药。如体温不退，应根据药敏的结果调整抗生素的种类。除了细菌感染还要注意到病毒或真菌感染的可能，可定期使用静脉用免疫球蛋白（IVIG）辅助抗感染。此外，在造血功能尚未恢复时，还应输血小板预防出血和输红细胞纠正贫血。为防止输血引起的GVHD，血制品均应经20～30Gy照射。

（二）移植物抗宿主病

移植物抗宿主病（GVHD）是异基因造血干细胞移植时常见的并发症，其严重程度与输入的淋巴细胞数量和HLA相合程度有关。根据移植后发生的时间可分为急性GVHD和慢性GVHD。移植后对于HLA相合同胞移植常规采用环孢素（CSA）＋短疗程甲氨蝶呤（MTX）预防GVHD。CSA　3～4mg／（kg·d）静脉滴注，能耐受口服时，改为6～9mg／（kg·d），分次口服。用药期间需监测血药浓度，保持CSA的全血浓度处于200～300ng／ml为宜，应注意一些有共同代谢途径的药物会影响CSA血药浓度（如氟康唑、伊曲康唑等）。如无GVHD发生，90d后开始减量，根据患者情况每周减5%，部分患者6个月后可以完全停药。用药过程中如患者的血肌酐＞177μmol／L则须完全停药。也可采用CSA与甲泼尼龙、泼尼松或霉酚酸酯（MMF）组成的预防方案，阻断免疫信息传递，如抑制共同刺激分子CD40、CD28的表达或用抗CD20的单抗去除受者体内起抗原提示细胞（APC）作用的B细胞，有较好的预防GVHD的作用。使用抗CD25单抗阻断IL－2受体，对防治严重的GVHD也有较好的作用。

（三）出血性膀胱炎

出血性膀胱炎主要与大剂量环磷酰胺（Cy）有关，也可以由病毒感染引起。Cy的代谢产物丙烯醛从肾排出对膀胱黏膜有毒性作用，可引起黏膜的充血、糜烂、溃疡和出血，严重者可累及输尿管，发生率10%～50%。迟发性出血性膀胱炎多见于病毒感染。其临床症状为血尿伴尿痛、尿急等刺激症状，尿细菌及真菌培养阴性。血尿程度可从镜下血尿到肉眼血尿乃至血凝块堵塞尿道。美司钠（巯乙磺酸钠，Mesna）能结合丙烯醛，减少其对上皮细胞的刺激作用。Mesna的总剂量为Cy量的120%，分4次，在用Cy的0h、3h、6h、9h使用。同时注意利尿及碱化尿液，24h进液总量不应＜3000ml／m2，尿液要保持弱碱性。这种强迫利尿从给Cy前4h起直至最后1次使用Cy后2～3d。一旦发生出血性膀胱炎，可加强利尿，碱化尿液，必要时用止血等药物膀胱灌洗。多数可治愈，但少数严重迟发性出血性膀胱炎有时很难控制，甚至采用膀胱局部烧灼术或外科手术，病死率较高，达30%。

（四）肝静脉闭塞病

肝静脉闭塞病（HVOD）是造血干细胞移植后严重的肝脏并发症。由于大剂量化疗或放疗等原因引起肝小叶中央静脉和小叶下静脉、血窦内皮细胞损伤，导致肝内小静脉和血窦非血栓性狭窄闭塞，同时伴有小叶中心肝细胞不同程度的坏死，发生率仅约6%，而病死率可高达50%。诊断主要依靠肝穿刺活检。发生HVOD的危险因素有：移植前存在各种肝损害或肝脏基础疾病，二次HSCT，强预处理、TBI、BU、CY，无关供者HSCT，或HLA不合的HSCT，药物等。在临床上患者出现右上腹痛、黄疸（血清总胆红素2mg／dl以上）、腹水和水潴留（体重增加超过基础体重的2%）。HVOD多发生在30d之内，早于肝GVHD，＞30d为迟发性HVOD。移植前使用肝素、前列腺素E1（PGE1）、熊去氧胆酸和己酮可可碱等，有预防HVOD的作用。发生HVOD后应给予对症治疗，保持机体水、电解质平衡，使用重组人组织纤溶酶原激活物（rt－PA）、大剂量甲泼尼龙等药物治疗。轻型患者可自愈，中型患者需要治疗，重型HVOD患者死亡率很高。死亡原因常为重要脏器功能衰竭。

（五）间质性肺炎

间质性肺炎（IP）是HSCT后的严重并发症，是移植相关的主要死亡原因之一。早年其发病率为30%～60%，病死率为80%～90%，但近年来有所下降。IP治疗困难，病死率高。IP通常为非细菌性、非真菌性肺部炎症。病理上主要包括单个核细胞的肺间质浸润和液体潴留，肺泡空间相对减少。常见的症状包括气短、干咳、严重缺氧。通常肺部X线和血气分析，支气管肺泡灌洗和开放性肺活检可明确诊断。aGVHD反复发作和免疫抑制药物的反复使用及随之而来的感染，特别是巨细胞病毒（CMV）的感染，会引起间质性肺炎。更昔洛韦对巨细胞病毒引起的间质性肺炎有效，磺胺甲唑（SMZ）对卡氏肺孢子虫引起的间质性肺炎有效，IVIG对两者均有效，但是预后不良。

间质性肺炎的治疗：对症治疗，如呼气末正压给氧辅助通气。约50%IP患者与CMV感染有关，最近研究证明，大剂量静脉注射用免疫球蛋白［500mg／（kg·d），连续2周］加更昔洛韦（GCV）可使50%的IP患者治愈。卡氏肺囊虫肺炎时，用复方新诺明可使80%～90%的患者治愈。对单纯疱疹病毒（HSV）和水痘病毒（VZV）引起的IP，没有环鸟苷治疗有显著的疗效。特发性IP，可使用大剂量肾上腺皮质激素治疗，部分患者有疗效。

预防主要尽可能减少输注CMV阳性的血液制品，减少感染暴露的机会。对于CMVpp65（±）或CMV－DNA（±）者给予预防治疗，药物包括阿昔洛韦、免疫球蛋白（IVIG）或CMV高效抗体、更昔洛韦及膦甲酸钠等。

（六）消化道症状的处理及胃肠道外营养支持

预处理的化放疗损害消化系统，引起恶心、厌食和呕吐、口腔黏膜炎及溃疡，严重者涉及食管和胃肠道，减少了食物的摄入。消化功能、吸收功能和肝脏蛋白合成功能的减退引起营养不良。患者体重下降，抵抗力降低，易于发生各种感染。应于移植前进行静脉穿刺置管，以便于移植后进行完全胃肠道外营养支持（TPN）。TPN可保证患者有足量的热量、水分、电解质、维生素、微量元素和氨基酸，直至患者能正常进食。消化道症状一般在移植后2周后逐渐减轻，如未继发真菌和疱疹病毒感染，多在3周左右痊愈。大剂量全身照射（TBI）患者可因放射性肠炎出现腹泻，一般用止泻药物即可。

（七）其他

大剂量白消安（马利兰，Bu）预处理有显著皮肤色素沉着。Bu能通过血－脑屏障，脑脊液中的药物浓度与血浆相同，使部分患者出现震颤乃至癫样发作，因此用药期间应服用抗癫药物，如苯妥英钠等。全身照射（TBI）前给予5～10mg地塞米松可减轻放疗引起的一过性腮腺炎。大剂量Cy（＞200mg／kg）可引起心肌坏死，出现难以控制的心力衰竭。脱发绝大多数可恢复，但有少数患者头发再生不良。

预处理的远期并发症：白内障是TBI患者常见的后期并发症。一次性TBI　10Gy，6年后白内障发生率高达80%。FTBI或减低剂量率可使其发生率降至30%。单用Cy者发生率在20%以下，Bu也可引起白内障，其发生率约20%。患cGVHD用皮质激素治疗者白内障发病比较快。儿童生长发育延迟常见于用Cy－TBI和Bu－Cy预处理者。TBI可影响儿童性腺发育及损害成年人的性腺功能，常造成性腺的不可逆损伤。甲状腺功能异常、继发肿瘤、移植后淋巴增殖性疾病亦为移植后可以见到的并发症。

（八）造血干细胞移植后复发的防治

Allo－HSCT后白血病的复发率为10%～70%。绝大多数复发来自患者体内经过预处理的少量残存的白血病细胞，这也是小儿白血病移植远期存活率不高的主要原因。如何防止复发也是目前白血病移植面临的主要问题。

1．化疗　加大预处理的放化疗剂量以减少复发。目前所用的清髓性预处理的剂量已经达极限，再加大剂量已不可能。一旦复发，可用化疗再次诱导缓解，但即使达缓解，也很难持久。慢性期的CML复发可用伊马替尼、干扰素治疗，但达不到根治的目的，这些治疗只为进一步治疗打下基础。

2．二次移植　虽然二次移植的疗效不如第一次移植，但仍是白血病移植后复发的一种治疗选择。

3．免疫治疗　①停用预防GVHD的药物诱发GVHD；②输供者淋巴细胞（DLI）加强GVL作用可预防移植后复发；③诱导自体GVHD；④其他IL－2能显著增加天然杀伤细胞（NK）和淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK），而这2种细胞具有抗肿瘤作用，故有学者致力于IL－2的免疫治疗作用，如移植经IL－2激活的自体骨髓或在移植后用IL－2促进免疫抗瘤作用。