肺损伤的修复

随着肺损伤的发生，修复立即开始。修复过程始于炎症，炎症渗出物对坏死的细胞、组织碎片等进行处理，再由损伤部位周围的健康细胞分裂增生，以完成修复过程。修复或是由损伤部位周围的同种细胞来修复，称为再生（regeneration），或是由纤维结缔组织来修复，称为纤维性修复。

有学者认为可把炎症过程视为识别（recognition）、募集（recruition）、清除（removal）和消散（resolution）四个阶段，消散期也可视为修复（repair）。上文已叙及，识别期早期反应细胞因子产生（如IL－1、TNFα），同时也有黏附分子表达的增加，以利白细胞移行，白细胞之所以能持续募集至炎症部位，乃是由于浸润的白细胞、内皮细胞以及其他的基质和实质细胞间的信息传递，这依赖于IL－1、TNFα、黏附因子以及趋化细胞因子的生成，CXC和CC家族中的趋化细胞因子，如IL－8，MCP－1是为代表。

一、细胞因子和趋化细胞因子在修复中的作用

（一）INF－γ

γ干扰素是Th1型淋巴细胞释放的细胞因子之一，I型细胞因子除INF－γ外还有IL－2、IL－12和IL－18。若I型细胞因子占优势，炎症趋向消散。相反，Ⅱ型细胞因子，即由Th2型淋巴细胞释放的淋巴因子，包括IL－ 4、5、10、13等占优势时，由于IL－4／IL－13有促纤维化作用，其强度若超过INF－γ，则Th1、Th2的平衡即倾向纤维化，有报道提及，在特发性肺纤维化患者的支气管肺泡灌洗液中IFN－γ和Ⅲ型前胶原水平呈负相关。因此有作者认为可把Th1型细胞因子作为清除炎症，使病变消散，组织复原的细胞因子，而Th2型细胞因子，即IL－4、IL－13等是活化成纤维细胞，使肺细胞外基质沉着，病变区趋向纤维化的细胞因子。

（二）趋化细胞因子

如3－3表中所示许多细胞因子均参与修复过程，当肺组织遭受损伤后，邻近损伤的正常细胞趋化活性增强，在趋化因子的引导下，进入病变部位，一方面受损和死亡细胞更新，一方面纤维化组织中间质细胞增多。内皮细胞、单核／巨噬细胞能产生许多细胞因子，这些细胞因子在上调组织增殖，基质合成，趋化募集更多巨噬细胞或其他效应细胞等方面均有重要作用。TNF－γ、MCP－1的作用已在上文中述及。

血小板来源因子（PDGF）对成纤维细胞、单核／巨噬细胞有趋化作用，成纤维细胞生长因子（FGF）不但对内皮细胞有致有丝分裂作用外，对内皮细胞也有趋化作用，并引起内皮细胞合成血纤维蛋白溶酶原激活剂，释放胶原酶，这对于毛细血管内皮细胞向原来存在有细胞外基质的部位移行起着重要作用。

表3－3　细胞因子在修复和纤维化中的主要作用

En内皮细胞；Ep上皮细胞；F成纤维细胞；Mo单核／巨噬细胞；P－血小板

二、生长因子在修复肺损伤中的作用

当慢性炎症持续存在，促纤维化的多种细胞因子在趋化因子复合作用下，各种生长因子的参与加强了细胞聚集、增殖。细胞外基质合成增加，使肺损伤的部位得以修复。

PDGF3、FGF、胰岛素样生长因子－1（IGF－1）和TGF－β均为在修复过程中发挥作用的生长因子，其中以TGF－β的作用最为重要。

TGF－β存在着三种结构即TGF－β1、TGF－β2和TGF－β3，在肺损伤的修复中TGF－β1的作用最强，刺激成纤维细胞产生前胶原，使胶原蛋白，纤维连结蛋白，透明质酸等细胞外基质蛋白合成增加，同时抑制蛋白水解酶的活性，减少细胞外基质降解。在博来霉素处理的鼠中，可以见到肺纤维化中，TGF－β1占主要部分，系由巨噬细胞产生。当以抗TGF－β1和β2的中和抗体被动免疫动物时，可以明显降低羟脯氨酸水平，可说明肺胶原含量降低。在特发性肺纤维化患者肺中，以免疫组化方法观察，可以发现TGF－β1的表达位于支气管上皮细胞，蜂窝肺囊腔上皮细胞和增生的Ⅱ型肺泡上皮细胞上。在外源性物质，如LPS、博来霉素均能刺激TGF－β的分泌。一些内源因子，如IL－1和TNF－α可上调TGF－β使其作用扩展、放大。这些资料均显示TGF－β在肺损伤修复中的重要地位。

三、血管新生（angiogenesis）

修复过程中，血管的新生十分重要。在特发性肺纤维化患者肺中显示出血管新生的增强，这是由于血管生成作用的CXC趋化细胞因子IL－8过度表达，和血管稳定作用的CXC趋化细胞因子、IFN诱导的IP－10的下调，导致促生成与稳定两种作用的失衡所致。在博来霉素诱发的肺纤维化鼠肺中MIP－2和IP－10也与纤维化的程度呈相关关系。当以中和抗体或外源性IP－10耗竭内源性的MIP－2时，都可以使博来霉素引起的肺纤维化的程度减轻，与肺中血管新生的减少有关。因此，肺纤维化时肺血管的新生也是十分需要重视的。

总之，深入研究肺损伤和修复这个极其复杂的病理生理过程，透彻了解其发生发展规律，是为对抗肺损伤的危害和扼制过度修复的重要基础，只有当这些基础性的研究有了突破性进展，相关疾病的诊断治疗才有望长足提高。

（朱元珏）

参考文献

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