自身耐受的形成

区分“自己”与“非己”是免疫系统的一个重要功能。免疫系统能够通过有效的免疫应答清除各种病原体,同时保护自身组织不受免疫细胞的攻击,即自身耐受。未成熟淋巴细胞在遇到自身抗原、持续高浓度自身抗原刺激以及缺乏活化信号刺激的情况下,结合自身抗原,都会使淋巴细胞对自身抗原耐受。根据自身耐受形成时期的不同,分为中枢免疫耐受和外周免疫耐受。

1.未成熟淋巴细胞遇到自身抗原 T、B细胞在胸腺和骨髓发育过程中,未成熟的淋巴细胞表达抗原识别受体后,如果能够识别自身抗原则会引起淋巴细胞凋亡或失能,这个阶段形成的免疫耐受称为中枢免疫耐受。发育成熟的淋巴细胞进入外周再遇到自身抗原则会不应答或者不易应答。

2.持续高浓度自身抗原刺激 许多自身抗原蛋白在多种组织器官中高表达,因此能够为淋巴细胞提供持续的强大信号刺激,导致未成熟淋巴细胞甚至是成熟淋巴细胞的免疫耐受。相反,在感染早期,病原体在体内复制时使免疫系统突然接触快速增长的大量病原体抗原或者外来抗原,初始淋巴细胞可以被这类突然快速增加的抗原-受体刺激信号活化。

3.缺乏活化分子或信号刺激 固有免疫系统不仅是人类防御病原体感染的第一道防线,也能为抗感染适应性免疫细胞的活化提供重要信号。在未发生感染时,抗原呈递细胞不会产生共刺激分子或者促炎细胞因子等活化分子或信号。在这种情况下,如果初始淋巴细胞识别自身抗原,则不产生活化信号、产生抑制性信号或者分化为调节性淋巴细胞,从而抑制免疫反应。该免疫耐受过程发生于胸腺和骨髓外,是成熟淋巴细胞离开中枢免疫器官后诱导的免疫耐受,因此被称为外周免疫耐受。

除了以上机制,免疫系统还可以通过其他多种机制抑制自身免疫应答的发生,从而避免引起自身免疫性疾病。例如,中枢免疫耐受机制能够清除自身反应性强的新生淋巴细胞,自身反应性弱的淋巴细胞进入外周后则通过克隆清除和克隆失能等机制促进外周免疫耐受的形成。低水平的自身抗原通过免疫忽视等机制形成外周免疫耐受。免疫调节细胞包括Treg、调节性B细胞、调节性DC、髓源性抑制细胞等也可能在外周免疫耐受的维持中发挥一定作用。此外,许多自身抗原位于免疫豁免部位,正常情况下诱导免疫耐受或非破坏性免疫反应,因此避免了自身免疫反应的发生。