线粒体遗传的特点

线粒体含有自身独特的环状DNA，但其DNA是裸露的，易发生突变且很少能修复；同时线粒体功能的完善还依赖于细胞核和细胞质的协调。当突变mtDNA进行异常复制时，机体的免疫系统并不能对此予以识别和阻止，于是细胞为了将突变的线粒体迅速分散到子细胞中去，即以加快分裂的方式对抗这种状态，以减轻对细胞的损害，但持续的损害将最终导致疾病的发生。这类以线粒体结构和功能缺陷为主要原因的疾病常称为线粒体疾病（mitochondrial disorder）。

因为在人类不算短的生命期内，mtDNA的突变可能累积至足够的水平而引起感觉等其他方面的变性症状。以下主要以几个概念来描述线粒体遗传系统的特点，这些特点与细胞核遗传系统是不同的。

一、母系遗传

在精卵细胞结合时，卵细胞拥有上百万拷贝的mtDNA，而精子中只有很少的线粒体，受精时几乎不进入受精卵。因此，受精卵中的mtDNA几乎全都来自于卵细胞，来源于精子的mtDNA对表型无明显作用。这种双亲信息的不等量表现决定了线粒体遗传病的传递方式不符合孟德尔遗传，而是表现为母系遗传（maternal inheritance），即母亲将mtDNA传递给她的儿子和女儿，但只有女儿能将其mtDNA传递给下一代（图8－3）。

图8－3 线粒体基因病系谱

异质性在亲子代之间的传递非常复杂，人类的每个卵细胞中大约有10万个mtDNA，但只有随机的一小部分（2～200个）可以进入成熟的卵细胞传给子代，这种卵细胞形成期mtDNA数量剧减的现象称为“遗传瓶颈效应”。通过“瓶颈”的mtDNA复制、扩增，构成子代的mtDNA种群类型。对于具有mtDNA异质性的女性，遗传瓶颈效应限制了其下传mtDNA的数量及种类，产生异质mtDNA的数量及种类各不相同的卵细胞，造成子代个体间明显的异质性差异，甚至单卵双生子也可表现为不同的异质性水平。因此，一个线粒体疾病的女患者或女性携带者（因细胞中异常mtDNA未达到阈值或因核基因的影响而未发病）可将不定量的突变mtDNA传递给子代，子代个体之间异质的mtDNA的种类、水平可以不同（图8－4）。由于阈值效应，子女中得到较多突变mtDNA者将发病，得到较少突变mtDNA者不发病或病情较轻。

二、异质性

如果同一组织或细胞中的mtDNA分子都是一致的，称为同质性（homoplasmy）。在克隆和测序的研究中发现，一些个体同时存在2种或2种以上类型的mtDNA，称为异质性（heteroplasmy）。异质性的发生机制可能是由于mtDNA发生突变导致一个细胞内同时存在野生型mtDNA和突变型mtDNA，或受精卵中存在的异质mtRNA在卵裂过程中被随机分配于子细胞中，由此分化而成的不同组织中也会存在mtDNA异质性差异。线粒体的大量中性突变可使绝大多数细胞中有多种mtDNA拷贝，称为多质性。

图8－4 线粒体的母系传递

O：卵细胞；S：精子；A、B、C：子代细胞。（涂黑的为突变线粒体）

线粒体异质性可分为序列异质性（sequence－based heteroplasmy）和长度异质性（length－based heteroplasmy）。序列异质性通常仅为单个碱基的不同，2个或2个以上碱基不同较少见。一般表现为：①同一个体不同组织、同一组织不同细胞、同一细胞甚至同一线粒体内有不同的mtDNA拷贝；②同一个体在不同的发育时期产生不同的mtDNA。mtDNA的异质性可以表现在编码区，也可以表现在非编码区，编码区的异质性通常与线粒体疾病相关。由于编码区和非编码区突变率及选择压力的不同，正常人mtDNA的异质性高发于D环区。

不同组织中异质性水平的概率和发生率各不相同，中枢神经系统、肌肉异质性的发生率较高，血液中异质性的发生率较低；在成人中的发生率远远高于儿童中的发生率，而且随着年龄的增长，异质性的发生率增高。

在异质型细胞中，野生型mtDNA对突变型mtDNA有保护和补偿作用。因此，mtDNA突变时并不立即产生严重后果。

三、阈值效应

mtDNA突变可以影响线粒体氧化磷酸化的功能，引起ATP合成障碍，导致疾病发生，但实际上基因型和表现型的关系并非如此简单。突变型mtDNA的表达受细胞中线粒体的异质性水平及组织器官维持正常功能所需最低能量的影响，可产生不同的外显率和表现度。

异质性细胞的表现型依赖于细胞内突变型和野生型mtDNA的相对比例，能引起特定组织器官功能障碍的突变型mtDNA的最少数量称为阈值。在特定组织中，突变型mtDNA累积到一定程度，超过阈值时，能量的产生就会急剧地降到正常细胞、组织和器官的功能最低需求量以下，引起某些器官或组织功能异常，其能量缺损程度与突变型mtDNA所占的比例大致相当。

阈值是一个相对概念，易受突变类型、组织、老化程度变化的影响，个体差异很大。例如，缺失5kb变异的mtDNA概率达60％，就急剧地丧失产生能量的能力。线粒体脑肌病伴高乳酸中毒及脑卒中样发作综合征（MELAS）患者tRNA点突变的mtDNA达到90％以上，能量代谢急剧下降。

不同的组织器官对能量的依赖程度不同，对能量依赖程度较高的组织比其他组织更易受到氧化磷酸化损伤的影响，较低的突变型mtDNA水平就会引起临床症状。中枢神经系统对ATP依赖程度最高，对氧化磷酸化缺陷敏感，易受阈值效应的影响而受累。其他依次为骨骼肌、心脏、胰腺、肾脏、肝脏。如肝脏中突变型mtDNA达80％时，尚不表现出病理症状，而肌组织或脑组织中突变型mtDNA达同样比例时就表现为疾病。

同一组织在不同功能状态对氧化磷酸化损伤的敏感性也不同。如线粒体脑肌病患者在癫 突然发作时，对ATP的需求骤然增高，脑细胞中高水平的突变型mtDNA无法满足这一需要，导致细胞死亡，表现为梗塞或梗死。

线粒体疾病的临床多样性也与发育阶段有关。例如，肌组织中mtDNA的部分损耗或耗竭在新生儿中不引起症状，但受损的氧化磷酸化系统不能满足机体生长对能量代谢日益增长的需求，就会表现为肌病。散发性KSS和CPEO患者均携带大量同源的缺失型mtDNA，但却有不同的临床表现：KSS为多系统紊乱，CPEO主要局限于骨骼肌。此差别可能是由于mtDNA缺失发生在囊胚期之前或之中。在胚层分化时，如果缺失型mtDNA相对均一地进入所有胚层，将导致KSS；仅分布在肌肉内，将导致CPEO。

突变型mtDNA随年龄增加在细胞中逐渐累积，因而线粒体疾病常表现为与年龄相关的渐进性加重。在一个肌阵挛性癫 伴碎红纤维（MERRF）综合征的家系中，有85％突变型mtDNA的个体在20岁时症状很轻微，但在60岁时临床表现却相当严重。

四、不均等的有丝分裂分离

细胞分裂时，突变型和野生型mtDNA发生分离，随机地分配到子细胞中，使子细胞拥有不同比例的突变型mtDNA分子，这种随机分配导致mtDNA异质性变化的过程称为复制分离。在连续的分裂过程中，异质性细胞中突变型mtDNA和野生型mtDNA的比例会发生漂变（drif），向同质性的方向发展。分裂旺盛的细胞（如血细胞）往往有排斥突变型mtDNA的趋势，经无数次分裂后，细胞逐渐成为只有野生型mtDNA的同质性细胞。突变型mtDNA具有复制优势，在分裂不旺盛的细胞（如肌细胞）中逐渐累积，形成只有突变型mtDNA的同质性细胞。漂变的结果是表型也随之发生改变。

（左伋）