肿瘤患者发生复发和转移怎么治疗

◎Ira J. Dunkel，David H. Abramson

7.3.1 转移方式、器官特异性、复发时机和转移相关并发症

视网膜母细胞瘤(RB)是儿童常见的眼部肿瘤。其发病率大约为1/20000活产儿，在美国大约每年有300～350例新发病例。

RB分为两种类型，其中最常见的为单侧疾病(unilateral disease)，表现为只有一个肿瘤病灶，中位好发年龄为24个月。另一种为多个肿瘤病灶，常为双眼(bilateral disease)，中位好发年龄为12个月。对双眼疾病较早期表现的认知为视网膜母细胞瘤病因的经典二次打击学说［1］。1986年，发现这个“打击”发生在13ql4上的RB1基因突变［2］。目前认为双侧病变患者都有RB1基因的种系突变，而大多数(85%)单侧疾病患者只在肿瘤细胞本身携有散发突变［3］。可在专门实验室中进行DNA测序以发现突变，可以帮助我们识别那些在其后一生中可能有发生其他肿瘤风险(继发肿瘤)的单侧疾病幸存者，以及是否会遗传到下一代，决定幸存者的哪些亲属或后代遗传了此突变，并且需要仔细临床筛查，同时允许这种携带种系突变的人群考虑进行着床前胚胎遗传学诊断，有选择性地进行体外授精来避免此种疾病遗传给其后代的风险［4］。

在大多数发达国家，RB常表现为局限性眼内疾病，可危及眼睛和视力，但较少发生转移(小于5%)。但是在贫困国家，转移仍是RB患者常见且致命的问题［5］。

RB眼外转移有多种机制。首先肿瘤连续生长穿透眼球壁(脉络膜和巩膜)进入眶内，或者向后沿视神经向颅内蔓延侵犯脑(图7-3)。在脑转移的病例中，RB可能进入蛛网膜下隙，沿脑脊膜进入脑脊液中。它也可以经血行转移至骨及骨髓(图7-4)和(或)肝脏。值得注意的是，尽管眼中只有很少的淋巴引流(通过结膜)，极个别病例也可经淋巴管转移到附近淋巴结［6］。

图7-3 大脑MRI扫描(注射钆增强剂后T1断层)显示转移性RB

图7-4 骨髓穿刺显示RB

注: 转移的细胞较大，低分化，成团聚集。

RB转移的症状和体征因肿瘤转移发生部位而明显不同。当RB发生转移，在眼内原发病诊断明确后数月即出现典型临床转移表现。在前期已行眼球摘除的患者中，一旦发生眶内转移，那么会发现眼球假体不再合适，更多的患者是发现眼部肿块。骨转移的显著特征是疼痛，骨髓转移的特征是血细胞降低。然而，在这些部位或肝脏转移可能无症状，只能通过评价疾病范围来发现。中枢神经系统症状和体征可能包括头痛、烦躁、恶心、呕吐和局部神经体征。

7.3.2 诊断及预后检查的现状

怀疑患有转移性RB的患者应进行彻底检查，以评估可能发生转移的解剖部位。我们推荐应包括以下检查:

·头颅与眼眶的平扫或增强MRI。

·通过腰椎穿刺行脑脊液细胞学检查。

·脊柱平扫或增强MRI(如果中枢神经系统高度怀疑转移或有局灶性神经系统体征)。

·静脉注射增强腹部CT。

·骨扫描。

·骨髓穿刺与活检。

7.3.3 原发性及转移性RB的现代治疗规范

尽管RB1基因突变在RB病因中的重要作用已经得到了很好的描述，但是其并未转化为任何临床治疗手段。目前，RB患者的治疗主要是手术、放疗和化疗的联合。

患有单眼疾患的儿童通常表现眼内的广泛病损及视力受损。大部分该类患者可行眼球摘除术，可以达到治愈的疗效。

双眼患者可以通过眼球摘除和(或)外放疗方法对原发病也能达到极好的疗效。然而，携带RB1基因突变的患者后期发生继发恶性肿瘤的风险明显升高，尤其是经过放疗后。在最近发表的一组视网膜母细胞瘤生存者大样本研究中发现，963例携带生殖系RB1基因突变在其最初诊断明确后50年内发生其他肿瘤的概率为36%［7］。而放疗后其概率增加了3.1倍。同时，放疗时的年龄也是一个重要因素，不满12个月的小儿接受放疗与继发恶性肿瘤的风险明显增加有关，而1岁或以上的小儿不接与接受放疗发生继发恶性肿瘤的风险相似［8］。

在20世纪90年代，由于认识到放疗的种种风险，许多小组开始尝试用以卡铂为基础的化疗方案替代，试图达到既挽救眼球又避免外部放疗目的。最近许多文章总结了迄今有关化疗在原发视网膜母细胞瘤中的应用［9］。研究发现多种药物(通常是长春新碱、卡铂和依托泊苷，包含或不包含环孢素A)与局部治疗(激光、冷冻疗法和近距离放疗)联合，对非进展期的眼球病变(Reese-Ellsworth分级1～3级)能够获得90%的无放疗和无眼球摘除生存，而对于更晚期(Reese-Ellsworth分级4～5级)为近30%的机会［9］。

重要的是，转移性RB患者应用常规疗法其预后较差。例如，最近来自阿根廷和巴西的报道显示，只有1/40的此类患者在接受常规剂量化疗和放疗后能够存活［6，10］。然而，大剂量化疗联合自体干细胞移植(autologous stem cell rescue， ASCR)的强化疗法似可治愈转移性RB患者。居里研究所研究人员发现11例没有中枢神经系统转移的转移性RB患者进行大剂量化疗联合自体干细胞移植治疗后，有5例(45%)患者得以无瘤生存［11］。

我们Memorial Sloan-Kettering肿瘤中心的研究团队曾经报道，4例对长春新碱、铂类、环磷酰胺、依托泊苷敏感的转移患者在接受大剂量的卡铂、塞替派、依托泊苷治疗，并行自体干细胞移植，全部获得无瘤生存［12］。我们随后更新数据显示，10例未发生中枢神经系统转移的转移性RB患者中有7例患者在转移诊断明确后获得84个月无病生存时间［13］。两例患者在诊断明确后在第7个月和第10个月由于中枢神经系统转移病情恶化(早于大剂量化疗)。这两例患者治疗失败的原因和治疗延期相关，其中一例发生真菌感染，另一例由于保险拒付，这两例患者最后死于肿瘤进展。一例患者诊断明确16个月后发生中枢神经系统转移，最后死于肿瘤进展。另外7例患者在诊断明确治疗后无病生存达16～130个月。

随后，来自德国、孟菲斯、洛杉矶和日本的研究团体发表了应用不同方案的大剂量化疗联合自体干细胞移植方案治疗的小样本研究结果。总体结果似乎令人满意，其中接近2/3患者得以无瘤生存［14-17］。总之，所有结果显示，对于未发生中枢神经系统转移的转移性RB患者大剂量化疗联合自体干细胞移植方案可以提高患者生存率。另外，由于塞替派良好的中枢神经渗透性，化疗药物中加入塞替派可以降低中枢神经系统复发率［18］(这是最容易导致治疗失败的部位)。很少的数据涉及中枢神经系统患者应用大剂量化疗联合自体干细胞移植治疗的疗效，但这种方案似乎是有前景的［19-20］。

7.3.4 治疗的未来发展方向和展望

2008年，儿童肿瘤组织(COG)颁布了一个临床治疗规范草案(COGARET0321)，试图确认前面提到的多个国际研究机构参加的研究所取得的可喜结果。伴有局限性眼外转移(眶周疾病、区域淋巴结转移、视神经切缘阳性)的患者将接受更积极的常规化疗和受累区域的外放疗。如果发生远处转移的患者以及发生三方视母细胞瘤(trilateral retinoblastoma)可接受积极的常规诱导化疗，自体干细胞采集，进行大剂量卡铂、塞替派和依托泊苷化疗联合ASCR。同时，根据其对诱导的反应性，可以进行肿瘤累及范围的外放疗。该草案还要求递交原发性和转移性肿瘤组织样本以进行生物分析。通过对这些样本的分析，希望在不久的将来找到可用于开发抗转移性RB靶向药物的分子靶点。

一个重要的问题是，在COGARET0321方案中使用的治疗方法需要大量的先进技术，其代价非常昂贵。这阻止了该治疗方案在许多贫困国家的应用，而恰恰这些国家拥有较多的转移性RB患者。目前迫切需要新的治疗方法，可以帮助治疗这些患者。

(梁磊 译，钦伦秀 审校)

参考文献

［1］Knudson AG Jr. Mutation and cancer: statistical study ofretinoblastoma. Proc Natl Acad Sci USA，1971，68: 820-823.

［2］Friend SH，et al. A human DNA segment with properties of thegene that predisposes to retinoblastoma and osteosarcoma. Nature，1986，323: 643-646.

［3］Richter S，et al. Sensitive and efficient detection of RB1 genemutations enhances care for families with retinoblastoma. Am JHum Genet，2003，72: 253-269.

［4］Kangpu X， et al. Preimplantation genetic diagnosis forretinoblastoma: the first reported liveborn. Am J Ophthalmol，2004，137: 18-23.

［5］Bowman RJC，et al. Outcome of retinoblastoma in East Africa.Pediatr Blood Cancer，2008，50: 160-162.

［6］Chantada G，et al. Treatment of overt extraocular retinoblastoma.Med Pediatr Oncol，2003，40: 158-161.

［7］Kleinerman RA，et al. Risk of new cancers after radiotherapy inlong-term survivors of retinoblastoma: an extended follow-up.J Clin Oncol，2005，23: 2272-2279.

［8］Abramson DH，et al. Second nonocular tumors in survivors ofbilateral retinoblastoma: a possible age effect on radiation-relatedrisk. Ophthalmology，1998，105: 573-580.

［9］Abramson DH，et al. Update on retinoblastoma. Retina，2004，24: 828-848.

［10］Antoneli CBG，et al. Extraocular retinoblastoma: a 13-yearexperience. Cancer，2003，98: 1292-1298.

［11］Namouni F，et al. High-dose chemotherapy with carboplatin，etoposide and cyclophosphamide followed by a haematopoietic stemcell rescue in patients with high-risk retinoblastoma: a SFOP andSFGM study. Eur J Cancer，1997，33: 2368-2375.

［12］Dunkel IJ，et al. Successful treatment of metastatic retinoblastoma.Cancer，2000，89: 2117-2121.

［13］ Dunkel IJ，et al. Intensive multimodality therapy for metastaticretinoblastoma. Pediatr Blood Cancer，2004，43: 378.

［14］Kremens B，et al. High-dose chemotherapy with autologous stemcell rescue in children with retinoblastoma. Bone MarrowTransplant，2003，31: 281-284.

［15］Rodriguez-Galindo C，et al. Treatment of metastatic retinoblastoma.Ophthalmology，2003，110: 1237-1240.

［16］Jubran RF， et al. Approaches to treatment for extraocularretinoblastoma. Children's Hospital Los Angeles experience.J Pediatr Hematol Oncol，2004，26: 31-34.

［17］Matsubara H，et al. A multidisciplinary treatment strategy thatincludes high-dose chemotherapy for metastatic retinoblastoma withoutCNS involvement. Bone Marrow Transplant，2005，35: 763-766.

［18］Heideman RL，et al. Phase I and pharmacokinetic evaluation ofthiotepa in the cerebrospinal fluid and plasma of pediatric patients:Evidence for dose-dependent plasma clearance of thiotepa. CancerRes，1989，49: 736-741.

［19］Dunkel H， et al. High-dose chemotherapy with autologoushematopoietic stem cell rescue for stage 4B retinoblastoma. PediatrBlood Cancer，2010，55: 149-152.

［20］Dunkel IJ，et al. Trilateral retinoblastoma: potentially curable withintensive chemotherapy. Pediatr Blood Cancer， 2010， 54:384-387.