生物学是治疗的基础

◎Isaiah J. Fidler，DVM，PhD

原发瘤的诊断确立之后，当务之急是明确该肿瘤是局限性的还是已经扩散到局部淋巴结和远处器官。 尽管在外科技术、患者一般护理以及局部和全身疗法等领域均取得进展，肿瘤患者仍然大多死于肿瘤转移的进行性生长，而后者对传统疗法已经耐受。

肿瘤转移过程是高度选择性的，是由一系列有序的相互联系的步骤组成，转移细胞必须完成所有这些步骤才能产生临床转移病灶。 在肿瘤细胞的最初转化和生长之后，肿瘤结节直径超过1mm时必须血管化。 其后，胶原酶等一系列酶的表达增强，导致宿主基质的局部侵袭。 在侵袭性细胞穿透淋巴管或血管后，它们可在该处生长，或者以单个细胞或细胞团方式脱离并在循环系统中运送。 肿瘤栓子必须逃避免疫和非免疫性防御以及循环湍流等伤害，在转移靶器官的毛细血管床内寄宿、外溢进入器官实质，并增殖形成微转移灶。 最后，这些微小转移灶的生长需要形成新生血管和逃逸宿主防御细胞。

寻找肿瘤转移的调控因素始于1889年，那时Paget分析了因癌症死亡的女性患者尸检资料，发现转移好发于卵巢，并且不同原发瘤的骨转移发生率不同。Paget认为转移的器官分布不是随机事件，提示只有当特定肿瘤细胞与特异性器官相容时才能发生转移。 这些发现与当时盛行的Virchow理论不同，后者认为转移可单纯地用肿瘤细胞栓子在血管床内寄宿来解释。 Paget的结论是“远处器官对于肿瘤细胞栓子不可能是完全被动或漠不关心的”，并且提出了经典的“种子与土壤”理论（‘seed-and-soil’ principle）。1929年，James Ewing对Paget理论提出了挑战，提出由血管系统解剖结构决定的纯粹机械性因素影响转移播散的发生。 Ewing的观点流行了数十年。

20世纪70年代，Fidler的研究表明了转移的选择性特征，Fidler和Kripke报道了肿瘤的生物学异质性。80年代，Hart和Fidler发现尽管肿瘤细胞可进入所有器官的血管中，但转移仅仅发生于相容的器官中，从而为Paget假设提供了明确证据。 总之，这些研究确立3个重要原则：①肿瘤具有生物学异质性；②转移过程是高度选择性的，已经存在于异质性母瘤中的少量细胞亚群更利于存活和生长；③转移性生长的最终结局取决于转移细胞与其侵占的宿主内环境稳定机制间的复杂相互作用。

本书的后面章节对转移过程各个步骤进行了科学而又详尽的分析，最令人鼓舞的是发现可以在人体不同系统以及细胞和分子等水平研究这些过程。 了解转移的调控机制必须成为肿瘤研究的主要目标。 只有更好地了解转移机制，才能设计更好的策略来治疗肿瘤转移这一致命过程。 简而言之，“生物学是治疗的基础”。

（钦伦秀译校）