体外经皮吸收研究

1.透皮扩散池

TDDS处方和工艺研究主要利用各种透皮扩散池模拟药物在体透皮过程，测定药物的释药性质或经皮透过性质、选择促进剂、筛选处方等。透皮扩散池应能保证整个透过或扩散过程具有稳定的浓度梯度和温度。

扩散池由供给室(donor cell)和接收室(receptor cell)组成，在两个室之间可夹持皮肤样品、TDDS或其他膜材料，在扩散室一般装入药物及其载体，接收室填装接收介质。常用的扩散池有直立式和卧式两种。

搅拌条件也是保证漏槽条件的重要因素之一，速度过小、接收室体积过大或过高都可能造成皮肤下局部浓度过高或整体溶液浓度不均匀，常用的扩散池一般采用磁力搅拌。

2.扩散液和接收液

(1)扩散液对于难溶性药物，一般选择其饱和水溶液作为扩散液，并加入数粒固体药物结晶以维持扩散过程中的饱和浓度。对于溶解度较大的药物，可以酌用其一定浓度溶液，应保证扩散液浓度大于接收液浓度(至少10倍以上)。

(2)接收液最简单的接收液是生理盐水或磷酸盐缓冲液。在接收液对药物的溶解性能很小，很快就达到饱和浓度的情况下，为了维持有效浓度梯度，可选用不同浓度PEG 400、乙醇、甲醇、异丙醇水溶液以及一些表面活性剂溶液等。

3.皮肤种类和分离技术

(1)皮肤种类人体皮肤是经皮给药研究中最理想的皮肤样品，在-20℃以下贮存的新鲜皮肤，使用时间可维持数月以至一年。

大多数动物皮肤的角质层厚度小于人体皮肤，毛孔密度高，药物透过较人皮肤容易。不同动物差异较大，相同动物的生长周期也对透过性有很大影响。一般认为，以家兔、小鼠、无毛小鼠(裸鼠)皮肤的透过性较大，其角质层厚度大约为人皮肤的1/8～1/2，其次为大鼠、豚鼠、猪、狗、猴、猩猩等。也有采用新鲜蛇蜕以及一些人工膜作为透皮模型的研究。

(2)皮肤分离技术皮肤样品如不需要立即用于实验，可真空密闭包装后置于-20℃保存，用前取出，根据研究目的分别制取全皮、表皮、角质层等。人体皮肤和无毛小鼠无需脱毛处理，其他一些长毛动物的皮肤，根据不同要求可分别进行脱毛或剃毛，但必须注意不损伤角质层。分离获取的动物皮肤立即以生理盐水淋洗，置4℃生理盐水中保存备用。

4.药物透过速率的计算

经皮吸收主要以扩散过程为基础，其实验结果的分析基本上采用扩散模型。但是，药物的吸收过程除了经皮透过过程以外，还包括透过后的体内吸收过程，所有的过程只用扩散方程式很难解释清楚，故经皮吸收药物的速度论很难用简单的室模型加以解释。实际研究中，常采用药物透过速率和滞留时间作为反映透皮吸收情况的参数。可以推测经皮吸收制剂中的药物向血液循环的转移应该经过这样几个过程:基质中的药物经过扩散作用到达皮肤表面;从基质到皮肤表面的药物在角质层中产生分配;角质层中的药物产生分配;药物从角质层向其他表皮层转移;表皮层中的药物进行扩散;药物由表皮向真皮转移;真皮中的药物经过扩散通过毛细血管吸收向血液大循环转移。其中影响药物透过皮肤的最大限速屏障为角质层产生的阻力。

角质层中药物透过速率(吸收速度)J(dQ/dt)可用下式表示:

式中，Cs为基质中药物的浓度;Psc为角质层中药物的透过系数;A为透过有效面积;K为角质层与基质间的分配系数;D为角质层中药物的扩散系数;h为角质层厚度。

通常其透过速率恒定，属于零级反应过程。但是，经皮吸收制剂给药后，透过皮肤的药物不能立即达到零级反应过程，即到达稳态的药物浓度需要经过一定的时间，故把经皮给药后到达稳态药物浓度所需要的时间称为滞留时间(lag time)。

D为角质层中药物的扩散系数;h为角质层厚度。

5.其他

体外释放度研究:按照《中国药典》规定，经皮给药系统的体外释放度试验采用桨法，并根据试验的需要，设计了TDDS体外释药装置的改良桨碟法和桨网法。改良桨碟法装置，特别适合于释药面积大于10cm2的圆形骨架型贴剂，也适用于其他贴剂。改良桨网法的网碟适用于膜控型和骨架控释型贴剂，对透皮贴剂的形状和大小无特定要求，使用普通的药物溶出仪，适合于不同类型及大小的透皮贴剂体外释药试验。