抗疟药研究

疟疾是全球最严重的传染病之一，每年约有7　000万人感染，2　000万人丧生，主要是在非洲、亚洲和拉丁美洲。疟疾是疟原虫引起的常见病，以疟蚊为传播媒介。人类疟疾有恶性疟、脑型疟、间日疟等。各种抗疟药对疟原虫生活史中各期的作用不同，因此必须根据病情选择相应药理作用的抗疟药。抗疟药按药理作用和临床用途分为3类：①主要用于病因性预防的药物，如乙胺嘧啶、氯胍等；②主要用于控制复发传播的药物，如伯氨喹等；③主要用于控制症状的药物，如氯喹、奎宁、咯啶、磺胺多辛等。

青蒿素

从20世纪60年代初发生的抗药性疟疾已扩散至全球，致使原有的抗疟疾药失去功效，而我国研制的青蒿素类抗疟以高效、安全、对抗药性疟疾有特效而风靡全球。1995年蒿甲醚被WTO列入国际药典，这是我国第一个被国际公认的独创新药。青蒿素的化学结构十分独特，自上市至今20多年，尚未发生抗药性的病例。

1.青蒿素的发现及历史　青蒿素是从菊科植物黄花蒿中提取出来的抗疟有效成分。广泛分布于我国各地，资源非常丰富。青蒿（黄花蒿）入药，最早见之于马王堆三号汉墓出土（公元前168年左右）的帛书《五十二病方》，其后在《神农本草经》、《大观本草》及《本草纲目》等均有收录。从历代本草及方书医籍的记载，青蒿入药治疗疟疾是经过长期的临床实践经验所肯定的。民间至今仍有用青蒿捣汁、水煎、酒浸、研末服用或塞鼻等多种方法预防及治疗疟疾。

1971年以来，中医研究院青蒿素研究小组通过整理有关防治疾病的古代文献和民间单验方，结合实践经验，发现中药青蒿乙醚提取的中性部分具有显著的抗疟作用。在此基础上，1972年首次从菊科植物青蒿中提取了它的抗疟有效成分，一种新型倍半萜内酯，后命名为青蒿素，此后又发展了一系列现已作为正式抗疟药物的青蒿素的衍生物，包括二氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚和青蒿琥酯。1974年临床上成功地应用青蒿素救治恶性疟和脑型疟，此后成立了全国性的青蒿素研究协作小组，从资源、临床、药理、化学结构、制剂、合成、生产工艺、质量规格及标准等方面进行了深入系统的研究。1989年昆明制药厂成功生产出青蒿素甲醚（简称蒿甲醚）注射液。世界卫生组织委托疟疾临床研究的重点单位泰国热带病研究院使用蒿甲醚注射液治疗疟疾，结果表明该剂杀虫速度快、疗效好、毒性低，成为我国第一个经世界卫生组织认可生产出口的化学药品。

2.青蒿素的结构及性质　青蒿素为无色针状结晶，易溶于氯仿、丙酮、乙酸乙酯和苯，可溶于乙醇、乙醚，微溶于冷石油醚，几乎不溶于水。青蒿素结构独特、高效低毒，对脑型疟、恶性疟等有特效，青蒿素的抗疟机制与其他抗疟药不同，主要作用是通过干扰疟原虫的表膜－线粒体功能，而非干扰叶酸代谢。青蒿素对疟原虫的超微结构观察，在给药8h后，滋养体开始出现食物胞膜及线粒体的改变，12～14h发展到限制膜、核膜和内质网的改变，20～24h虫体内自噬泡增多、增大及至虫体结构全部瓦解。可见，青蒿素主要作用于膜系结构，其抗疟机制认为是干扰了疟原虫的表膜－线粒体功能，阻断了以宿主红细胞浆为营养的供给。从而导致虫体结构全部瓦解。青蒿素的毒性试验显示其毒性很低，在机体内分布快，分布广，排泄快。因青蒿素具有特殊的过氧基团，它对热不稳定，易受湿、热和还原性物质的影响而分解。后来人们对青蒿素化学结构进行了改造，人工合成了二氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚和青蒿琥酯等衍生物。这些衍生物保留了原有的过氧桥结构，但稳定性更好，杀伤疟原虫的作用更强，对耐药性的疟疾也有很好的治疗作用。近些年研究发现，青蒿素类药物还具有其他方面的药理作用，如抗肿瘤、治疗细菌脓毒症等。

自我国开展有关青蒿素的研究后，世界各国相继开展此方面的重复性研究，获得的结果显示了抗疟的特效性。目前，青蒿素类药物毒性低、抗疟疾作用强，已替代了传统抗疟药喹宁治疗疟疾，被WHO批准为在世界范围内治疗脑型疟疾和恶性疟疾的首选药物。