抗高血压药物

高血压是冠状动脉粥样硬化性心脏病、脑卒中等心脑血管疾病及终末期肾衰竭的独立危险因素，严重危害人类身体健康。流行病学显示，原发性高血压病主要受遗传和环境因素影响，但它并非孟德尔单基因遗传，而受多基因控制。目前对高血压的治疗主要依据医生的临床经验或各种用药指南，然而不同病人使用相同的降压药物后常常表现出不同的疗效，副作用亦可能千差万别。随着分子生物学研究的飞速发展，人们发现这种个体差异的本质源于基因差异。目前临床常用的抗高血压药物是：利尿药、β肾上腺素能受体阻滞药、钙拮抗药、ACE抑制药、血管紧张素I受体拮抗药和α肾上腺素能受体阻滞药（表3-9）。

表3-9　常用抗高血压药物临床应用剂量范围

表3-9中的药物在临床上的使用存在很大的个体差异。这种差异来源于参与药物在体内代谢的药物代谢酶和药物受体存在复杂的基因多态性。

1．药物代谢酶 参与抗高血压药物在体内代谢的药物代谢酶主要为CYP2C9、CYP2D6、CYP3A3、CYP3A4、CYP3A5等。

血管紧张素受体Ⅰ（AGTRⅠ）拮抗药氯沙坦（losartan）的主要代谢途径是经过CYP3A4及CYP2C9代谢为活性更强的产物E3174，氯沙坦是一种前体药物。CYP2C9在人群中可分为强代谢型（EM）和弱代谢（PM）型，EM基因型即野生型（CYP2C9＊1／＊1）。CYP2C9基因主要存在两种突变：CYP2C9＊2（Arg144／Gys）和CYP2C9＊3（Ile 359／Leu），是PM个体产生的主要原因。亚洲人中主要是CYP2C9＊3突变，CYP2C9＊3在白种人中发生率为7．5%～10%，亚洲人中约3%。在PM个体（如CYP2C9＊2／＊2和CYP2C9＊1／＊3）中，氯沙坦代谢为E3174的转化率比EM个体低2～3倍；PM个体（CYP2C9＊3／＊3）的转化率比EM个体低9倍。所以CYP2C9＊2和CYP2C9＊3突变型会导致氯沙坦药效明显降低。

β肾上腺素能受体阻滞药主要经CYP2D6代谢，不同个体的CYP2D6活性最大可相差1 000倍。人群可被区分为CYP2D6的超快代谢者（UM）、强代谢者（EM）、中代谢者（IM）和弱代谢者（PM）。美托洛尔是临床常用的β肾上腺素能受体阻滞药，其口服剂量的70%～80%通过CYP2D6代谢。CYP2D6的基因多态性会显著影响美托洛尔的临床疗效。CYP2D6＊10在中国人群中发生率极高，并具有显著的功能意义，51．6%的中国人具有CYP2D6＊10的突变，该突变导致酶蛋白表达活性降低且不稳定。CYP2D6＊10／＊10者的美托洛尔口服清除率比CYP2D6＊1／＊1者低40%，所以临床上服用相同剂量的美托洛尔时，CYP2D6＊10／＊10基因型的病人将出现较高的血药浓度。卡维地洛是临床常用的α、β受体阻滞药，研究发现，R-卡维地洛在CYP2D6弱代谢者体内的清除率远低于CYP2D6强代谢者。因此确定CYP2D6的基因型是临床指导上述药物进行个体化治疗的基本依据。

2．药物受体 AGTRⅠ受体A1166C的遗传多态性对多种高血压治疗药物的疗效会产生影响。Sookoian等研究结果显示AT1受体A等位基因纯合子个体其基值肺楔压和游离肝静脉压较高，使用氯沙坦治疗后，AA基因型个体肝静脉压力梯度（HVPG）较AC／CC基因型个体降得更快（32．5%±19．2%，2．4%±18．9%；P＜0．01）。15个AA基因型病人中有10人治疗有效，而8个AC／CC基因型病人中仅1人治疗有效。这些结果表明AGTRⅠ，A1166C基因多态性与个体对氯沙坦的治疗反应间存在相关，基因检测可以用来预测个体对氯沙坦的治疗反应。A1166C的突变率为3%～8%，因此临床医师用药前可先对病人的基因型进行检测，以了解病人使用这种药物疗效如何，用药剂量是多少，从而制定出最佳的治疗方案使病人得到最有效地治疗。

β1肾上腺素受体（ADRB1）是表达在心肌细胞上的最重要的一类β受体，当它与配体儿茶酚胺（如肾上腺素、去甲肾上腺素）结合后可引起生物学效应―正性变时与正性肌力作用。已知的β1受体的两种突变一个位于受体蛋白N端49位，由甘氨酸取代丝氨酸（Ser49Gly），另一个位于C端389位，由精氨酸取代甘氨酸Gly389Arg，通常称为1165G＞C，在亚洲人群中的发生率为68．6%～80．5%。β1受体阻滞药主要通过阻滞β1受体而发挥治疗作用，但是β1受体阻滞药疗效的个体差异很大。临床研究发现美托洛尔治疗心力衰竭的疗效存在极大的个体差异，β1受体基因多态性影响心力衰竭的疗效。以NAYA心功能分级和LVEF作为疗效指标，在一项对61名心力衰竭病人的研究中发现，在以1165G＞C和Ser49Gly基因型分组的病人之间，NAYA心功能分级和LVEF、血压及心率并无显著性差异，然而经美托洛尔治疗后与1165G携带者相比，1165C纯合子携带者心功能改善情况和LVEF增加程度均更为显著。Liu等研究发现美托洛尔对静息和运动心率的降低作用在1165C纯合子携带者更为明显。Sofowora等在一项体内试验中发现，1165G纯合子携带者对阿替洛尔的敏感性降低。在这项体内试验中，有21名1165C纯合子和13名1165G纯合子，分别在服用阿替洛尔前和服药后3h测量静息状态和运动后的血流动力学反应，结果表明，服用阿替洛尔后，虽然运动状态的血流动力学改变在两组间没有差异，但是静息状态时1165C纯合子的收缩压和平均动脉血压的降低值要显著高于1165G纯合子。这也就说明了ADRB1（G1165C）多态性在机体对β受体阻滞药阿替洛尔的反应中具有重要作用。

血管紧张素转化酶（ACE）在人体内将血管紧张素Ⅰ分解转化为血管紧张素Ⅱ，后者是迄今所知最强的缩血管物质之一，对血压和血流的调节起着重要作用。目前已发现多种ACE的基因多态性，其中对16号内含子中存在的287bp的Alu插入片段（I）和缺失片段（D）的遗传多态性研究最多，该位点呈现ACE I／D多态性，ACE因此分为三种基因型：II（插入纯合子）、ID（插入缺失杂合子）、DD（缺失纯合子），我国南方汉族人群ACE基因以II型占优势（54．7%），而以DD型最少（6%）。Todd等对服用依那普利的健康者进行ACE活性观察表明，服药前DD型、ID型、II型3组间的ACE活性存在显著性差异，DD型个体ACE活性高，比II型个体高出56%。但是在服药后2、4、6h各时间段DD型个体ACE活性下降较其他型显著。Sasaki等对60例未接受过治疗的高血压合并左心室肥大和舒张期充盈障碍的病人给予依那普利12个月，分别在治疗前后进行M-模型和脉冲多普勒心脏超声检查，观察依那普利治疗前后各参数的变化情况。在这60例病人中，10例为DD型，24例为ID型，26例为II型。在给予依那普利之后，所有病人的左心室质量指数，前房收缩速率峰值：早期舒张速率比和透光流量速率从早期舒张波峰值到基线的减少时间都显著降低。但是DD型的左心室质量指数和前房收缩速率峰值：早期舒张速率比的变化较ID型和II型明显。由此可以看出，依那普利对高血压合并左心室肥大和舒张期充盈障碍的DD型病人的治疗效果更明显。因此，为了取得最大的疗效，明确个体的ACE基因型后再选择合适的药物进行治疗具有重要的临床意义。

综合分析药物代谢酶和药物受体多态性对高血压药物临床疗效的影响，有助于临床上根据病人的基因型不同制定出合理的个体化用药方案。表3-10给出了常用的几类抗高血压药物的用药方案。

表3-10　根据不同基因型给出的用药方案

（续　表）