噻唑烷二酮类（胰岛素增敏剂

噻唑烷二酮为一类较新的口服抗糖尿病药物，可增强胰岛素对骨骼肌、肝脏、脂肪组织的作用而直接减轻胰岛素抵抗，称为胰岛素增敏剂，可用于治疗2型糖尿病。20世纪80年代研制出此类药的第一个品种西格列酮，以后陆续合成了多种以噻唑烷二酮为基础的衍生物。已进行较多临床研究的为曲格列酮及罗格列酮，1997年以来，发现曲格列酮引起一些严重肝损害，故已不用，目前使用较多的为罗格列酮和吡格列酮。

337.罗格列酮（文迪雅）　Rosiglitazone

【药理作用】　本品可通过提高组织对胰岛素的敏感性，提高细胞对葡萄糖的利用而发挥降低血糖的疗效，可明显降低空腹血糖及胰岛素和C－肽水平，对餐后血糖和胰岛素亦有明显的降低作用。糖化血红蛋白（HbAlc）水平明显降低。本品的作用机制与特异性激活过氧化物酶体增殖激活受体γ（PPARγ）有关。在人类，PPARγ受体分布在一些胰岛素作用的关键靶组织，如脂肪组织、骨骼肌和肝脏等部位，其作用是调节胰岛素反应基因转录，从而参与控制葡萄糖产生、转运和利用。另外，PPARγ反应基因也调节脂肪酸代谢。罗格列酮也可以增加肝脏、肌肉和脂肪组织对胰岛素作用的敏感性。可见到在脂肪组织上胰岛素介导的葡萄糖转运子GLUT-4的表达增加。噻唑烷二酮类治疗2型糖尿病奏效的条件为患者尚有一定的分泌胰岛素的能力，如胰岛素已严重缺乏则不能奏效。

【用途】　经饮食控制和锻炼治疗效果不满意的2型糖尿病患者。本品可单独应用，也可与磺脲类或双胍类合用治疗单用磺脲类或双胍类血糖控制不佳的2型糖尿病患者。

【制剂及规格】　片剂，2mg，4mg，8mg。

【用法及用量】　单独用药初始剂量为每日4mg，单次或分2次口服，12周后如空腹血糖下降不满意，剂量可加至每日8mg，单次或分2次口服。本品与二甲双胍类合用的初始剂量为每日4mg，单次或分2次口服，12周后如空腹血糖下降不满意，剂量可加至每日8mg，单次或分2次口服。本品与磺酰脲类合用的剂量为每日2mg或4mg，单次或分2次口服。本品可在空腹或进餐时服用。

【不良反应】　①本品单独应用甚少引起低血糖（＜2%）。②轻至中度水肿及轻度贫血，老年患者（≥65岁）较65岁以下者为多见，水肿发生率为7.5%比3.5%，贫血为2.5%比1.7%。③在治疗2型糖尿病的对比试验中，ALT水平升高大于正常3倍的发生率和高胆红素血症发生率，罗格列酮低于安慰剂组合对照组。尚未发现因罗格列酮特异性药物反应引起的肝功能衰竭。

【注意事项】　①与硝苯地平、口服避孕药（炔雌醇、炔诺酮）等经CYP　3A4代谢的药物无临床相互作用。②与格列本脲、二甲双胍或阿卡波糖合用时，对这些药物的稳态药动学和临床疗效无影响。③不影响地高辛、华法林、乙醇、雷尼替丁等在体内的代谢和临床治疗。④与磺酰脲类合用，不明显增加后者引起低血糖的频率。⑤与二甲双胍合用，不增加后者胃肠道反应的发生率，不增加血浆乳酸浓度。

338.盐酸吡格列酮　Pioglitazone Hydrochloride

【药理作用】　本品为噻唑烷二酮类抗糖尿病药物，属胰岛素增敏剂，作用机制与胰岛素的存在有关，可减少外周组织和肝脏的胰岛素抵抗，增加依赖胰岛素的葡萄糖的利用，并减少肝糖的输出。与磺酰脲类不同，本品不是胰岛素促分泌药。其作用机制是高选择性地激动过氧化物酶体增殖激活受体γ［PPARγ］，PPARγ的活化可调节许多控制葡萄糖及脂类代谢的胰岛素相关基因的转录。动物实验表明，本品可降低胰岛素抵抗引起的高血糖、高胰岛素血症及高三酰甘油血症。由于本品提高了循环中胰岛素的作用（即降低胰岛素抵抗），因此，不能降低缺乏内源性胰岛素的动物模型的血糖。

【用途】　治疗2型糖尿病。

【制剂及规格】　片剂，15mg。

【用法及用量】　起始剂量为每日1次，每次15mg或30mg，最大剂量为每日45mg。在早餐前服用，如漏服1次，第二天不可用双倍剂量。

【不良反应】　①低血糖。②单药组贫血发生率为1.0%，低于与胰岛素联合用药组和与二甲双胍联合治疗组。但高于与磺酰脲类联合治疗组和安慰剂组。③水肿。④可能引起血浆容积增加，终致前负荷诱导型心脏肥大。⑤ALT升高，吡格列酮组有0.26%（4／1　526）的患者ALT水平≥正常上限的3倍，与安慰剂组近似。偶尔出现肌酸激酶水平短暂升高。

【注意事项】　①与炔雌醇及炔诺酮合用，可使2种激素的血浆浓度降低约30%。②本品对格列吡嗪、地高辛、华法林和二甲双胍无影响。③CYP3A4对本品的代谢有一定作用。④酮康唑在体外可明显抑制本品的代谢。⑤除膀胱外未发现其他器官有药物诱导型肿瘤。⑥本品只有在胰岛素存在情况下才发挥抗高血糖的作用，因此，不适用于1型糖尿病患者或糖尿病酮酸中毒的患者。⑦对有胰岛素抵抗的绝经前停止排卵的患者，用噻唑烷二酮类包括吡格列酮治疗，可导致重新排卵。