感染妇女的浸润前和浸润性宫颈病变

HIV感染与宫颈病变之间的关系第一次引起人们注意是在1988年，那时发现阴道镜门诊患者的HIV感染的发病率要比普通妇女门诊患者的发病率高5倍（10%∶2%）。两年后，这些调查人员又报道了一组伴有HIV感染的浸润性宫颈癌病例。这组患者非常引人注目，因为患者的年龄轻，病情重。其中最年轻的一位患者16岁，患有ⅢB期宫颈癌。尽管进行了治疗，而且所有的HIV感染妇女都出现了宫颈癌持续存在或者复发，而HIV阴性的妇女中只有37%的患者出现宫颈癌持续存在或者复发。所有伴有HIV感染的宫颈癌患者均死于宫颈癌，平均生存期只有10个月。

由于观察到了这样的一些现象，1993年美国疾病预防和控制中心宣布中度到重度CIN（宫颈上皮内瘤变）为早期有症状的HIV感染的表现之一（B类），浸润性宫颈癌是一个AIDS相关疾病（C类）。目前，在美国的一些医学中心，宫颈癌是女性AIDS患者最常见的相关性疾病。

（一）发病率

有高危性行为的HIV阳性妇女的CIN的发病率（经阴道镜证实的）是HIV阴性妇女的4～5倍。

一项前瞻性的队列研究证实了此类人群中CIN的发病率增加。这项研究的对象是328例HIV阳性患者和325例HIV阴性患者，这些患者在纳入此项研究时巴氏涂片检查或阴道镜检查均未发现CIN。在随后的超过30个月的随访中，经组织活检证实：HIV阳性的妇女更易发生CIN（20%∶5%）；大多数病变是低度病变；没有发现浸润性癌。值得注意的是，此项研究中HIV阳性的妇女中只有54%的人正在接受一种或更多的抗反转录病毒药物治疗，没有人正在行蛋白酶抑制药治疗，这些HIV阳性妇女的平均CD4细胞计数为429×106/L。

HIV阳性妇女患宫颈癌的风险是HIV阴性妇女的5～8倍。

（二）发病机制

在所有的妇女中，HPV感染均是宫颈癌发生的必要条件。由于感染HPV的年轻妇女中只有少部分发生了宫颈癌，所以附加因素在宫颈病变的发生中起了重要作用。这些附加因素中最重要的是病毒的亚型（表19-6-1和表19-6-2）和感染持续存在。

HIV感染妇女存在免疫系统受损的危险。免疫抑制是CIN发生的一个重要危险因素，可能是因为免疫系统反应的减弱会引起持续性HPV感染的发生。这类妇女免疫状态的受损促进了宫颈病变的发生，以下发现支持这个的观点。

1.伴有CD4+细胞计数低（如CD4计数＜200/ml或＞500/ml）的妇女的HPV感染的发生率最高。

2.伴有CD4+细胞计数低的妇女更常见高危HPV亚型感染。

3.伴有CD4+细胞计数低的妇女出现宫颈持续性HPV感染的风险高。

HIV感染妇女的免疫抑制的程度与宫颈病变的发生率和严重性相关。例如一个多中心的针对485例HIV感染妇女的研究发现，CD4细胞计数＜200/ml的妇女与CD4细胞计数＞500/ml的妇女相比较，CIN的发生率增加了2倍，未经治疗的低度宫颈病变逆转的发生率更低。另外，一个关于HIV感染妇女的病例对照研究发现，患有浸润性宫颈癌的妇女与未患宫颈癌的妇女相比，平均CD4细胞计数更低，而平均病毒载量更高。

HIV感染可能在分子水平直接促进HPV相关肿瘤的形成。体外研究表明HIV编码的Tat蛋白能够促进病毒癌基因的表达。

表19-6-1　不同类型HPV可导致宫颈癌的危险

[引自：Centers for Disease Control and Prevention National Cancer Institute Factsheet Human Papillomavirus and cancer Questions and answer.Available at: www.cancer.gov/cancertopics/factsheet/Risk/HPV（Accessed on April 28,2008）]

表19-6-2　生殖道HPV感染和可引起的相关疾病

（引自：Cuzick,J,Clavel,C,Petry,KU,et al Int J Cancer,2006; 119: 1095）

（三）异常宫颈细胞学的评价

HIV阳性的妇女比HIV阴性妇女更易出现宫颈细胞学检查异常。当HIV阳性的妇女出现细胞学检查异常后都应该行阴道镜检查，ASC-US（意义未明的不典型鳞状细胞）除外（ASC-US的评价方法与HIV阴性患者相同）。

按照这项研究的结论，当HIV感染妇女出现ASC-US而阴道镜检查阴性时发生CIN2或更高级别宫颈病变的风险比HIV阴性的对照患者要高，但是发生宫颈病变的绝对风险仍较低。在一项为期4年的随访研究中，391例出现ASC/LSIL（轻度鳞状细胞上皮内病变）而阴道镜检查阴性的HIV感染妇女中，有47人（12%）发生了宫颈高度病变，而HIV阴性的103名对照患者中有4人（4%）出现了宫颈高度病变。HIV感染妇女发生宫颈病变的最主要的风险是这类妇女致瘤性HPV亚型的感染率更高。

（四）处理

关于如何恰当处理HIV感染患者的CIN，目前很多都是未知的，包括最佳消融方式的选择，消融治疗后局部用药所起的作用，随访的时间间隔和方式。由富有HIV相关性宫颈病变诊疗经验的医务人员为患者提供密切随访是必要的。

（五）宫颈低度病变

在HIV阴性的妇女中，发生低度病变逆转的情况较常见（＞70%）；因此，这类妇女很多未进行消融或切除治疗，而是每隔6～12个月随访监测。

为了确定期待疗法在HIV感染妇女中是否也适用，需要了解宫颈低度病变在HIV感染妇女中的自然病程。结果发现至少有1/3的伴有组织学确诊的CIN1的HIV阳性患者出现了CIN1的逆转；但是宫颈病变进展的风险尚不清楚。有两项研究报道称4%～7%的患者宫颈病变出现了进展，而其他的研究报道的进展发生率更高，他们认为宫颈病变可以迅速进展。鉴于目前HIV感染对宫颈病变进展影响的不确定性和缺少相关的数据来区分不同进展风险的妇女亚群，我们建议按照ASCCP指南对伴有组织学确诊的CIN1而阴道镜检查满意的HIV感染的妇采取期待疗法。

如果病变持续存在1～2年或者随访过程中出现进展，那么就需要进行处理。对患CIN1的HIV阴性的妇女随访2年多后发现持续性病变的发生率在总体上减少了，虽然延长随访后发现一小部分妇女出现CIN进展。目前还没有证据表明以下处理是不安全的，甚至是对伴有HIV感染的妇女：对一名依从性好的有CIN1持续存在的患者进行密切随访，当病变出现进展时再对其进行处理。

高活性抗反转录病毒疗法（HAART）的使用与HIV感染妇女宫颈病变反转的发生率增高和复发率降低相关。因此，对于接受HAART治疗的伴有低病毒载量和稳定的CD4细胞水平的HIV感染妇女的宫颈病变的处理措施可以与HIV阴性患者的处理相同。

1.切除或消融　对于HIV感染的妇女出现组织学证实的CIN 2/CIN 3、或者持续性的CIN 1而阴道镜检查满意时，切除和消融都是可以接受的治疗方式。在行消融治疗前建议行宫颈管内取样。

如果阴道镜检查不满意，不能行消融治疗。需要对进行组织病理学检查以排除隐匿性癌的存在。这种患者应该行诊断和治疗性的切除手术。消融术后复发的患者也建议行切除术。

治疗技术包括冷冻，LEEP（环形电切术），切除术和锥形活检术。在HIV阴性的妇女这些治疗方法的成功率超过90%。

但是在HIV感染的妇女这些治疗方式的成功率要低。在这类妇女中，持续性病变和CIN治疗后复发更常见，接下来的这些具有代表性的研究中也说明了这一点。

在一项研究中，对19例CIN1妇女进行为期一年的随访后发现，6位接受手术切除治疗后的患者中有3位出现复发或持续性病变；而13位期待疗法的患者中有7位出现复发或持续性病变，两组中均无浸润性癌出现。

另一项研究比较了44例HIV阳性的妇女与125例HIV阴性的妇女，所有患者均因CIN接受了冷冻治疗或激光治疗，或锥形活检术。经活检证实的复发在HIV感染的妇女更常见（39%∶9%）。在一组114名接受LEEP治疗的患者中也发现了相似的HIV感染的妇女宫颈病变复发率增加的现象（56%∶10%）。

第三组研究的对象是127名接受CIN（所有期别）治疗后的HIV感染的妇女，结果显示接受一次治疗后的复发率为62%，接受两次治疗后的复发率为42%（13/44），接受三次治疗后的复发率为50%（3/6）。

导致HIV感染的妇女治疗效果差的一个因素是CIN的切除或消融不全。例如，在两项关于LEEP的研究中，在所有HIV感染妇女的组织标本（11/11）边缘都发现CIN，但是在HIV阴性的患者只有32%。（86/265）。为什么阳性的标本切缘更易出现在HIV感染的妇女目前尚不明确。在切缘有CIN残留的两组患者中，HIV阳性的患者更易复发。这提示，除了切缘状态，诸如免疫抑制等其他因素也是疾病复发的重要因素。在上述两份报告中，HIV感染组中复发的患者更常见于CD4 细胞计数＜500/ml的妇女（45%∶18%和61%∶20%）。

2.药物治疗　由于HIV阳性妇女行标准切除术后的效果不及HIV阴性妇女好，现已经研究用药物来治疗或辅助治疗以改善患者的治疗效果。研究结果不一致。口服β-胡萝卜素、异维A酸或全身或局部应用干扰素效果不明显或无效。但是应用下面药物的患者起到了一定作用。

外用5-FU是伴有免疫抑的CIN妇女的有效的预防药物。ACTG支持的一项Ⅲ期实验证明了此药对伴HIV感染的CIN妇女的治疗价值。在这项试验中，有CIN2或者CIN3的已经接受切除或消融治疗的101例伴HIV感染的妇女被随机分成两组，一组接受6个月的5-FU预防性治疗（每2周外用1次，每次用2克5%的乳剂），另一组只观察不用药。在随后的18个月定期行巴氏涂片检查和阴道镜检查以发现CIN的复发。5-FU治疗与所有期别的CIN复发降低明显有关（28%∶47%），其中高级别的复发下降更明显（8%∶31%）。因此，建议阴道外用5-FU乳剂作为CIN2/CIN3切除或消融治疗后的辅助治疗。

3.高效抗反转录病毒疗法（鸡尾酒疗法，HAART）　HAART的应用改善了HIV感染患者的预后，减少了多种AIDS相关性肿瘤的发病率。

HAART治疗会改善HIV感染患者的CD4细胞计数和HIVRNA载量，这些方面的改善又可以降低发生CIN和宫颈癌的风险。这间接表明HAART能降低HIV感染妇女的CIN发病率和复发率。

HAART可能与CIN的反转相关，那么也就是说这种治疗方案可能降低了HIV感染妇女发生宫颈癌的风险，但是尚无充足的数据来证明这个观点。

最初关于HAART治疗对CIN的作用的研究结果是有局限性的且相互冲突，因为患者样本数目较少和研究设计的不同。关于HAART对CIN的作用的高质量的研究数据来自由研究HIV的妇女机构（WIHS）组织的一个大的、多中心的前瞻性队列研究。这项研究对接受HAART治疗的有HIV感染的妇女治疗前后CIN（299例LSIL，13 例HSIL）的反转率进行了比较。这个研究的主要发现如下。

在HAART治疗前没有CIN反转发生；接受HAART治疗后反转的总体发生率是每年12.5%。

312名患者中，有141名（45%）患者的宫颈病变反转到细胞学正常，平均反转时间2.7年。在接受HAART治疗后，反转的发生率随着治疗时间的推移而增加。HAART治疗前，反转率是0，治疗后，反转率增加到12.5%。而27名HIV阴性的患者中有16名反转到细胞学检查结果正常。

在接受HAART治疗的HIV感染患者中，CD4+细胞计数更高、CIN级别低的患者宫颈病变反转的发生率更高。

这项研究表明，HAART治疗对宫颈病变逆转的作用是由于（至少部分是）增加了CD4+阳性细胞的计数。这项研究的结果也支持“CIN是HAART的相对适应证”这一提议。

这项研究的结果被后来的一项前瞻性队列研究所支持（n=537），这项研究对接受HAART和未接受此项治疗的HIV阳性的妇女进行了比较。结果发现，正在接受HAART的妇女更易发生CIN的反转，有这个倾向，但没有统计学差异。接受HAART治疗的患CIN的妇女更易出现HPV感染（高危和低位亚型）的清除。HAART治疗的这项作用在细胞学检查正常或表现为ASC-US的患者中没有发现。

4.将来的方向　疫苗已经被证明能有效的预防HPV感染——宫颈癌发生的前提。美国已经批准了一种四价疫苗用于预防HPV感染和宫颈癌。

几个因素可能影响了HPV疫苗在HIV感染妇女中的应用。感染HIV妇女中HPV亚型的分布与HIV阴性妇女中明显不同，因而针对HIV阴性妇女设计的疫苗可能作用不大。同时，HIV诱导的免疫抑制对疫苗反应的作用目前尚不清楚。最后，因为HIV感染的最常见原因是通过性接触传播，几乎所有感染HIV的妇女早已经感染了HPV。目前有关HPV疫苗在HIV感染妇女中的应用的信息很少。

5.随访　伴有CIN的HIV感染的妇女应该被告知她们比正常人群更容易复发，复发的风险与免疫抑制的程度负相关。伴有CIN的HIV感染的妇女CIN的复发率可达56%，在严重的免疫缺陷妇女中（CD4淋巴细胞计数＜200/ml）更是可高达87%。

此外，肿瘤在HIV感染的妇女中可以迅速进展。一项大型的关于AIDS与肿瘤关系的研究发现，诊断原位癌后到发展成浸润性癌之间的时间间隔，HIV阳性妇女比阴性妇女要明显的短。（3.2年∶15.7年）。但是这些数据大部分是在抗病毒治疗的广泛应用之前获得的。对这类妇女在治疗后要密切随访监测。对没有生育要求的妇女，CIN复发后也可以选择切除子宫。

我们建议在随访的同时应该同时行宫颈细胞学检查和阴道镜检查，按需做活检，随访间期不少于3个月。

没有关于HIV感染妇女的CIN治疗后进展的长期随访数据。如果获得这样的数据，就可以为此类妇女制定一个随访标准，在保证安全的情况下尽量减少她们的随访次数和检查内容。

（六）浸润性癌

1.浸润性癌的诊断　虽然浸润前宫颈病变一般没有症状，但是浸润性癌的妇女常会出现一些症状。最常见的主诉为不规则阴道出血；性交后出血是宫颈癌的典型症状，但是相对少见。阴道分泌物增多也可能发生。浸润性癌的确诊需要对可见病变行活检。

感染HIV的妇女宫颈癌诊断时往往处于更晚期，患者常常更虚弱。肿瘤局部扩散到宫体、宫旁组织和阴道。转移瘤常见并且发生在一些意想不到的位置。一些宫颈癌患者是因AIDS的其他症状住院治疗时被发现的。因为AIDS的一些症状与晚期宫颈癌相似（如体重减轻、疲劳和淋巴结肿大），宫颈癌的存在可能被掩盖。

2.浸润性宫颈癌的治疗　浸润性宫颈癌的标准治疗包括手术和（或）放疗。对于早期宫颈癌首选手术切除，而所有期别的宫颈癌都可以从放疗中受益。化疗改善了放疗患者的预后（即放化疗），而单独化疗常被用在姑息性治疗时。HIV感染患者浸润性宫颈癌的治疗必须考虑以下几个因素。

患HIV相关性宫颈癌的妇女通常要比HIV阴性患者年轻。

在大多数妇女，侵袭性宫颈癌是最早发现的HIV相关性疾病。

患宫颈癌的HIV感染的妇女比HIV感染的患者伴发其他AIDS相关的疾病时往往免疫抑制更轻（比如用CD4评估时）。

与CIN和其他HIV相关的恶性肿瘤（即卡波西肉瘤，中枢神经系统非霍奇金淋巴瘤）相比，HAART（高效抗反转录病毒疗法，鸡尾酒疗法）治疗的应用没有降低HIV感染妇女浸润性宫颈癌的发病率。这是因为宫颈癌在AIDS出现之前就是一个常见疾病，这一点不同于卡波西肉瘤。大多数美国宫颈癌妇女都不伴有HIV感染。因此，任何HIV感染妇女宫颈病变发生风险的降低对宫颈癌的总体发病率影响很小。但是，HAART治疗对宫颈癌患者的预后可能有积极作用。

基于以上发现，对于大多数伴HIV感染的妇女应该给予积极的治疗措施。患者应该被告知：她们的预后通常要比没有HIV感染的患者差，虽然这个结论主要是来源于没有接受HAART治疗的妇女，接受抗病毒治疗的患者的预后目前尚不清楚。如果生存的概率很小，那么一些妇女会不愿意忍受积极治疗所带来的不良反应。

（1）手术：Ⅰ期肿瘤通常选择手术治疗。手术方式的选择需要根据临床特点决定。

通过冷刀锥切或者LEEP行局部肿瘤切除术适用于病灶小（浸润深度＜3mm）又希望保留生育能力的患者。如果可以不考虑未来生育的问题，首选简单的子宫切除术。

广泛性子宫切除术适用于局限于宫颈的肉眼可见的大块肿瘤（≤ⅡA期）。对这类患者手术相对于放疗的优势主要是可以保留卵巢和阴道功能。虽然早期的手术并发症（即麻醉、失血、感染）有所增加，但妇科择期手术的并发症总体发生率在没有其他HIV感染症状的妇女中并没有增加。对于术后复发或持续性病变风险高的患者要考虑术后加上放化疗。

（2）放疗：以治愈为目的的放疗在除ⅣB外的大多数期别的宫颈癌都可以应用。虽然照射方法和总剂量根据病变的范围而定，最常见的方案是整个盆腔的体外放疗，随后进行铯或镭的置入腔内放疗。随机临床试验已经证明，放疗同时加用顺铂化疗能够改善患者的预后。在宫颈癌的治疗中，放疗与手术治疗相比的主要优势是直接并发症少。但是，HIV感染妇女行盆腔放化疗时也不是没有不良反应。骨髓抑制的恢复可能要比HIV阴性的妇女要慢；根据其严重性，必要时可能要暂停放化疗。盆腔放化疗是否能够加重HIV感染的免疫抑制作用目前尚不清楚。但是一项研究表明，放疗时加用顺铂没有加重放疗引起的免疫抑制，至少在HIV阴性的妇女是这样。

放射性直肠炎是盆腔放疗的一个可能并发症，同时应用化疗时可能会使其加重。通常对症治疗，如果可能，外用丁酸灌肠可以促进恢复。如果还是无效，那么应该停止放疗直到腹泻解决。应该将这种腹泻与HIV感染相关的腹泻区分开来。盆腔放化疗的晚期并发症有肠梗阻、肠瘘、膀胱瘘，但不常见。

（3）化疗：单独化疗常用于宫颈癌妇女的姑息性治疗。顺铂和拓普替康联合应用能够延长晚期或转移性宫颈癌病人的生存期，被认为是这类患者的标准治疗方案。关于化疗对HIV感染的晚期宫颈癌患者的作用的数据很有限；明显的肿瘤有效率罕见。

（七）总结和建议

对HIV感染和宫颈病变同时存在的妇女的处理目前还有很多东西不确定。虽然在HIV感染的患者中，宫颈病变可能更易进展，但对于最佳处理措施目前尚无一致意见。但是，下面的临床处理指南被推荐：应该推荐宫颈细胞学检查异常的患者行HIV检测，对于来自HIV病毒高流行地区的年轻妇女这一点尤为重要。新诊断的50岁以下的宫颈癌患者也应该建议其行HIV检测，特别是30岁以下的或广泛转移的或者不常见部位转移的患者。

鉴于HIV感染妇女CIN进展的高发生率，这些妇女至少每年应行一次全面的检查，除了宫颈细胞学检查、阴道镜检查（只要细胞学检查是正常的）外，还包括肛门、外阴和阴道的视诊。CD4计数低于500/ml的患者和宫颈细胞学、活检或阴道镜检查异常的患者的评估应该更频繁。

在HIV感染确诊后第一年内我们行两次宫颈癌筛查，如果结果正常的话以后每年一次。

HARRT治疗在HIV感染妇女中的应用降低了这类患者发生CIN和宫颈癌的风险。

HIV感染患者的主要治疗措施与HIV阴性患者使用的措施类似。宫颈LEEP术最适用于CIN2 或CIN3患者，或持续性CIN1患者，在这种情况下推荐外用阴道5-FU乳剂辅助治疗。

患者需被告知，与正常人群相比，她们的复发率更高。因此，需要对患者每3个月或更短时间间隔的随访监测，内容包括宫颈细胞学检查、阴道镜和按需行活检术。

HIV感染妇女浸润性宫颈癌的治疗也是以在阴性妇女中应用的措施为基础。不应该因为担心并发症就停止治疗，因为与其他AIDS相关的疾病相比这类患者更常死于宫颈癌。在无其他症状的HIV感染患者可以行择期手术治疗，而不会增加风险。