代谢与肿瘤的相关性

细胞代谢不仅受基因调控，与细胞所处环境及内外因子作用也相关，而代谢进行是以蛋白质功能实施来完成，并有多种亚细胞结构参与，包括线粒体、内质网及溶酶体等多个细胞器。

1.线粒体与肿瘤代谢　线粒体是细胞进行氧化代谢、能量代谢的重要细胞器，也参与细胞凋亡过程。线粒体的发现至今已有一个多世纪，其在细胞能量代谢的重要角色是上世纪中期逐步确立。细胞吸收的营养物质糖、脂、氨基酸的代谢产物乙酰辅酶A在线粒体内经三羧酸循环（tricarboxylic acid cycle，TCA）分解生成二氧化碳和水，这一氧化磷酸化（oxidative phosphorylation，OXPHOS）过程产生细胞所需能量ATP，同时也可积聚副产物内源性反应性氧物质（reactive oxygen species，ROS），包 括 了 O2-、OH-、H2O2等自由基，可导致DNA等大分子氧化损伤。ROS可影响细胞间粘连信号；激活金属蛋白酶降解细胞外基质（extracellular matrix，ECM）；上调一些因子增加细胞移动性；影响胞浆内质网钙离子平衡，通过结合于MAPK激酶调控细胞侵袭力。ROS的过度积聚诱导细胞氧化应激。而细胞营养物质供应缺乏时则使细胞处于代谢应激状态。

线粒体与肿瘤相关的认识最早始于20世纪20年代“Warburg效应”的发现，在其后的几十年里，线粒体与肿瘤的研究进展不大。1998年Polyak等首次报道了结肠癌中存在线粒体DNA （mitochondrial DNA，mtDNA）突变，随后发现mtDNA突变及线粒体蛋白质的改变广泛存在于各种肿瘤细胞中，线粒体才重新得到肿瘤研究者的关注。迄今研究已发现线粒体与肿瘤形成、生长、转移等均相关，线粒体研究也已涉及肿瘤细胞生长、凋亡、血管生成、代谢、转移、免疫等方方面面。如：研究确定某些核编码的线粒体蛋白是肿瘤抑癌基因或与肿瘤易感性相关。mtDNA突变在前列腺癌的病因中可能扮演重要角色。线粒体膜电位与结肠癌细胞的侵蚀行为相关。线粒体短链烯酰CoA的表达与膀胱癌的分化相关。众多肿瘤相关研究发现线粒体凋亡信号异常，如子宫内膜癌。而线粒体代谢酶的异常与癌症的相关性却是在近期研究中才得到关注。

一些研究提示线粒体代谢酶的突变及其活性与肿瘤相关。超过70%的低度恶性神经胶质瘤有IDH1和（或）IDH2（NADP+依赖的异柠檬酸脱氢酶）的突变。琥珀酸脱氢酶的突变与神经节细胞瘤相关。苹果酸脱氢酶（fumarate hydratase，FH）突变与平滑肌瘤及平滑肌肉瘤及肾癌相关。FH为三羧酸循环的重要代谢酶，其功能缺乏可导致能量代谢异常。如FH功能缺乏的人纤维母细胞显示无氧化应激，氧化还原状态异常，谷胱甘肽水平升高，并糖酵解增加。目前家族遗传病（hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer HLRCC），包括皮肤平滑肌瘤病、子宫平滑肌瘤及肉瘤以及乳头状肾细胞癌已确定为FH基因突变导致。

此外，研究发现一些抗氧化代谢酶也发现与肿瘤的转移相关。细胞生存需要与细胞外基质连接，基质剥夺可导致葡萄糖缺乏、ATP下降、ROS积聚及细胞凋亡。ROS可抑制脂肪酸氧化，而抗氧化酶SOD2上调则细胞抗氧化能力增强，可解除脂肪酸氧化的抑制并增加ATP产生，使细胞在氧化、代谢应激情况下生存并对抗凋亡。实验证明SOD2敲除后的细胞生长缓慢且容易凋亡，SOD2可通过清除ROS间接调控细胞侵袭、转移。

在妇科肿瘤研究领域，2001年廖永新等报道了卵巢癌中存在高频率的体细胞mtDNA突变，并确定了其突变高发区域。mtDNA编码部分OXPHOS酶的亚单位，其改变可影响OXPHOS酶活性，导致ATP产生下降和细胞能量失衡；同时，增加细胞内ROS的积聚。其后王悦等的研究发现妇科生殖道常见恶性肿瘤中存在不同程度的mtDNA改变；而卵巢癌组织中mtDNA拷贝数显著升高，并与卵巢癌细胞的分化及分型相关。最近关于线粒体的研究集中在化疗药物作用机制与线粒体凋亡途径的研究，如线粒体内热休克蛋白TRAP1与细胞存活和化疗耐药相关。促进线粒体凋亡的MDM4在卵巢癌的表达与顺铂耐药相关。也有研究通过评估卵巢癌细胞的线粒体超微结构来尝试评估细胞对化疗药物的反应。这些研究充分证实线粒体代谢与妇科肿瘤的相关性。

2.自噬与肿瘤代谢　自噬作用（autophagy）是普遍存在于大部分真核细胞中的一种现象，是细胞通过溶酶体吞噬、降解细胞内受损伤的细胞结构、衰老的细胞器、以及不再需要的生物大分子，并经消化产生氨基酸等为细胞器的构建提供原料，是细胞内的循环再利用过程。溶酶体相当于细胞内清道夫，当自噬作用机制失灵可导致细胞功能异常甚至死亡。人们发现自噬有上百年的历史，但只有近5年才认识到自噬与疾病相关，而自噬与肿瘤的关系更是近2～3年才受到关注。研究者们意识到自噬、内质网应激、凋亡形成了细胞在代谢应激情况下维持细胞内结构、代谢稳态的调控网络，内质网应激可同时诱发细胞自噬并可通过线粒体途径诱导细胞凋亡。因此，陆续有研究报道自噬与肿瘤相关，一些恶性肿瘤中可发现自噬缺陷，一些化合物可诱导内质网应激和自噬而具有抗癌活性。许多研究已经证实自噬是肿瘤重要的耐药机制之一，自噬更是少数肿瘤细胞在化疗后艰苦的微环境下得以维持生存长达数周，导致肿瘤复发的重要原因（图10-3-1），目前开发作用于调节肿瘤细胞自噬的化合物正成为肿瘤研究者寻找化疗增敏的重要途径。但迄今为止人们对自噬过程的认识仍是一知半解，在2008年美国年度的AACR肿瘤大会上，特别对自噬进行了专题讲座，使自噬成为肿瘤基础研究的新的活跃领域和焦点。

3、内质网应激与肿瘤代谢　人体正常细胞在代谢应激时具备适应外部环境的内质网应激（endoplasmic reticulum stress，ERS）及自噬作用等自我保护机制，当过度应激时则触发细胞凋亡而清除受损细胞。肿瘤细胞因生长快，组织往往缺血，细胞长期处于氧、营养及生长因子缺乏的微环境中，致使其代谢应激信号异常并丧失对过度应激触发凋亡的敏感性，导致肿瘤不死和耐药，如图10-3-1。

许多肿瘤中发现内质网应激信号上调并可能与化疗耐药相关。早在10年前人们就发现在乳腺癌、胰腺癌及甲状腺癌组织中有内质网应激蛋白的高表达。近年来更有许多研究在多种肿瘤中证实肿瘤组织长期处于内质网轻度应激状态并丧失过度应激诱导的凋亡敏感性，研究发现许多化疗药物及有抗癌活性的化合物是通过内质网应激、线粒体凋亡途径来实施细胞毒作用的，而内质网应激与肿瘤耐药相关，作用于内质网应激的药物可增加肿瘤化疗敏感性。

图10-3-1　肿瘤细胞可能的耐药机制