胎盘药物转运与代谢

一般将母体与胎儿体内的药物通过胎盘转运进入对方体内的过程，称为胎盘药物转运（transport of drug）。胎盘对药物的转运程度与胎盘的发育程度、药物的理化性质及药物对血流动力学的影响等因素有关。

（一）胎盘药物转运的主要方式

药物通过胎盘的跨膜转运机制主要有以下几种方式。

1．被动转运　被动转运的特点是药物转运的方向取决于浓度差，不消耗能量。包括（1）简单扩散：又称被动扩散，它与药物分子大小、解离度及脂溶性有密切关系。转运时药物首先溶解于膜脂质内，扩散速度与药物脂溶性（油／水分配系数）和跨膜浓度梯度成正比。脂溶性高、跨膜浓度梯度大的药物容易通过，是胎盘药物转运的主要方式。大多数药物以这种方式转运。（2）易化扩散：又称载体转运，转运时需要一定的载体参与，所以有一定的特异性，即受饱和限速和竞争性抑制影响，不能逆浓度差转运，多见于葡萄糖等营养物质的转运，与药物转运关系不大。（3）滤过：滤过是分子量较小的水溶性物质通过生物膜含水膜孔扩散运转。含水膜孔孔径很小，胎盘细胞膜孔直径约为1nm，只允许水溶性小分子通过。分子量较大的药物难以通过这类膜孔。

2．主动转运　主动转运又称上山转运，需要载体，特异性高，受饱和限速和竞争性抑制影响，需消耗能量。可以逆浓度差或电位梯度转运。K＋，Na＋，维生素B12及氨基酸、肌酐等物质以主动转运方式通过胎盘。毒毛花苷G、二硝基酚、氟化物、砷化物等可阻断能量供应而显著抑制胎盘的主动转运。

3．特殊转运　某些物质在转运前需经胎盘代谢或转化后才能通过胎盘，到达胎儿体内再还原成原来的物质。例如抗坏血酸，先代谢为去氢抗坏血酸，通过胎盘进入胎儿体内再还原成抗坏血酸而发挥作用，维生素B2亦如此。

（二）影响胎盘药物转运的主要因素

胎盘是将母体血和胎儿血隔开的屏障。由羊膜、叶状绒毛膜和底蜕膜构成。中间层的绒毛膜是胎盘的主要功能部分，是胎盘循环的部位。它起着母儿间物质交换和分泌某些激素的作用。胎盘屏障可阻止有害物质进入胎儿体内，起着保护胎儿的作用，药物需通过胎盘屏障才能到达胎儿体内，然而胎盘屏障并不牢固。影响药物通过胎盘转运程度的主要因素如下。

1．胎盘因素

（1）胎盘的发育程度与药物转运：从受孕13d起，绒毛膜开始形成血管，子宫内膜螺旋动脉开始伸入绒毛间隙，到妊娠4～5周（即停经2～3周）胎盘循环开始建立并逐步完善，此时经母体给予任何药物都必须通过胎盘才能进入胎儿循环。随着孕期的发展，绒毛膜数量增加，母儿间接触面积越来越大，临产时达到10m2左右。此外，胎儿血管与绒毛间隙组织的厚度也随着孕期的发展而变薄，从妊娠初期的250μm到临产时的3～6μm，这有助于药物分子的扩散。故妊娠后期（27周以后）大部分药物可通过胎盘到达胎儿体内。胎盘的成熟程度不同，其生物学功能亦有差异，影响对药物转运，一般情况妊娠中期转运较慢，孕初3个月和妊娠末期3个月转运较快。

（2）胎盘对药物的代谢：妊娠期胎盘含有某些药物代谢酶，可对某些药物进行代谢。主要有催化药物氧化的氧化酶，以及对内源性生物活性物质如肾上腺素、组胺、乙酰胆碱和一些多肽激素进行代谢的代谢酶。因此，胎盘组织本身可进行芳香族化合物的氧化反应，如羟化反应、脱甲基反应等药物代谢。虽然胎盘的代谢活性远较母亲肝和胎儿肝小，但对内源性物质如皮质激素等有重要的生物学意义。

（3）胎盘血流量：胎盘药物转运可受母亲胎盘血流量和胎儿胎盘血流量的影响。子宫收缩时，胎盘／子宫血液量减少，药物由母亲血循环通过胎盘进入血循环的量即可减少。

2．药物理化因素　药物通过胎盘转运的程度与速度，与胎盘的状况及药物在孕妇体内的药物动力学过程有关，但主要取决于药物的理化性质。

（1）药物的脂溶性和解离度：绝大多数药物以简单扩散方式通过生物膜。药物分子由脂质双分子层浓度高的一侧，通过物理扩散过程，向浓度低的一侧扩散，不与膜分子作用或耗用能量，亦不需载体。其转运速度与程度取决于药物在膜两侧的浓度和梯度、亲脂性、电荷性、分子大小等。非极性水溶性物质以简单扩散方式通过膜脂质双分子层的速度与膜两侧浓度及油／水分配系数成正比。油／水分配系数越大，药物在脂质层的溶解度也越高，越易扩散。非电解质平衡时，膜两侧的游离药物浓度相等。如为电解质，则平衡状态取决于跨膜电位和药物分子在膜两侧的解离程度。许多药物都是有机弱电解质，在体内环境中以非离子状态与离子状态同时存在，但只有脂溶性较大的非离子（分子）状态部分才能通过。作为有机弱电解质的药物分子处于非解离型时，其脂溶性较高；处于解离型（极性型）时，其水溶性较高，脂溶性较低，且分子较大。弱酸和弱碱的解离程度与环境中的pH有关，从而药物分子所处环境亦可影响跨膜转运。一般可用Handersen－Hasselbalch公式加以说明。

（2）药物分子大小：许多水溶性极性、非极性小分子物质在流体静压或渗透压的影响下，可以通过生物膜含水膜孔扩散转运，即滤过。各种细胞生物膜膜孔大小不同，红细胞、肠上皮细胞等多数细胞含水膜孔均较小，仅约0．4nm，只允许水、尿素及其他小分子水溶性物质通过，分子量＞100～200的物质难以通过这类膜孔。肠绒毛、肾小球以及某些毛细血管内皮细胞的膜孔较大，约4nm，可允许较大分子甚至连白蛋白那样大的分子有时也能通过。对胎盘而言，膜孔大小介于上述两者之间，膜孔直径约1nm，多数药物的分子量在250～500，可以通过。而分子量在500～1000的药物就不易通过了。对分子量＞1000者，几乎不能通过胎盘。

（3）药物与蛋白的结合程度：药物与血浆蛋白结合后，不易通过胎盘。因此，某些与血浆蛋白结合率高的药物，如磺胺、巴比妥等就较难通过胎盘。

根据分娩时测得的脐血和母血中药物浓度的比例，可了解某些药物经胎盘转运的情况。某些药物分娩时脐血浓度与母血浓度的比例列举如下：哌替啶0．7～2．0，吗啡0．25，地西泮静脉注射1．0（肌内注射2．7），奥沙西泮1．35，异戊巴比妥1．0，苯妥英钠1．0，氯美噻唑0．8～1．0，硫喷妥钠≈1．0，甲氧氟烷0．1～0．7，氯胺酮1．0，氧化亚氮0．8，布比卡因（硬膜外）0．1～0．25，利多卡因（颈椎旁）1．0，氯噻酮0．12，甲基多巴1．38，氯丙嗪0．5，地塞米松0．25，乙醇1．0，庆大霉素0．2～0．5，氯霉素0．25，青霉素G　0．06～0．70，氨苄西林0．4～0．8，甲氧西林0．8～1．4，羧苄西林0．95，磺胺类0．01，利福霉素0．04，四环素0．6。