遗传药理学和药物基因组学研究

抗精神病治疗中的反应特异性归纳为两大因素：　遗传因素和环境因素。非遗传学观察，比如人口统计学和临床测量法，已经作为临床疗效测量的指标。抗精神病药氯氮平发现疗效不满意的原因与女性和发病初期相关，而且药物引起的不良反应和妄想综合征有着密切联系。在氯氮平和奥氮平治疗中使用体重校正可以提高治疗效果。在疾病发作期和严重期能预见神经安定药物的效果，并且一组用数学模型来分析的临床测量的方法来预见临床疗效，有大于90%的成功率。这些发现说明非遗传因素和环境因素在治疗中的可变性。

遗传药理学和药物基因组学的主要目的是在疾病早期（在药物治疗前）对疗效提供预见性。起初，研究集中于选择一定数量的基因，观察其在治疗反应中的影响。快速检测基因序列和表达的高通量技术使同时研究大批量的基因和个体之间的差异变得现实。遗传药理学研究提供了个体间丰富的序列信息和表达的不同，这将加快在个体化治疗中对遗传影响的辨别。这些遗传战略成功地用于代谢旁路和神经递质中对反应相关因子的辨别。

一、代　谢　酶

抗精神病药物的吸收、分布和消除需要一系列的代谢过程，这些代谢过程一般在肝中完成。抗精神病药物的代谢中Ⅰ相（氧化和还原）和Ⅱ相（与葡萄糖醛酸、甘氨酸、谷胱甘肽或者与乙酰亮丙瑞林结合）反应是主要的代谢机制。大多数抗精神病药物代谢成羟化物（主要通过CYP450酶），然后结合成易于从肾排泄的化合物［主要是N-乙酰化转移酶、UDP-葡萄糖醛酸转化酶（UGT）和巯嘌呤甲基转移酶（TMPT）］。改变这些代谢程序能够影响抗精神病药及其代谢产物的血浆和组织浓度，并能改变其疗效。功能突变可致代谢酶失活或者活性加强，导致药物及其代谢产物积聚或者快速消除。慢代谢或快代谢个体表型在治疗剂量下有可能无效或者由于药物代谢物的积聚而发生毒性反应。代谢频率的改变在人群中有相当的不同，这认为是反应特异性产生的原因。治疗前测定代谢变异的基因型能识别哪些病人对抗精神病药物平均治疗剂量是否无效，哪些病人为弱代谢者，从而会导致副作用的发生。遗传识别个体代谢酶的改变组成第一手和最重要的神经病治疗学中遗传药理学的临床应用，将在下一章中进行讨论。这章，我们将综述CYP450和N-乙酰转移酶基因的多态性，因为这些酶是大部分常用的精神病药物的代谢酶。

（一）CYP酶

大多数抗精神病药物经过CYP酶代谢。4个CYP酶（表1-3）直接跟药物代谢相关，每个酶均有亚家族和亚型。特别的是CYP1A2、CYP2D6和CYP3A4亚型是最重要的抗精神病药物的代谢酶，几个功能性多态已经在基因中通过血药浓度测定进行描述。

1. CYP1A2　CYP1A2亚家族将近占肝细胞色素的15%，是抗精神病药物氯氮平、奥氮平和氟哌啶醇等的主要代谢途径之一。CYP1A2 PM 的发生频率为5%～10%，尽管有明显的种族差异。对代谢率上有功能影响的几个CYP1A2基因报道在其启动子区（*1C，*1F）。CYP1A2*F变异与药物引起的迟发性运动障碍有关。尽管这个发现还需要实验证实，但这说明代谢率的改变在临床上的作用非常重要。

2. CYP2D6　1970s在首次发现遗传决定代谢差异，几个异奎呱治疗的病人发生不良反应，而异奎呱是CYP2D6的底物，研究发现他们均有一个位点突变，这个突变导致了酶失活。此后，遗传决定酶的形态的不同的活性水平得到描述，包括弱、中间、强和超强代谢者。这些表型频率在人群中相差很大：在高加索人中PM的频率为5%～10%，在亚洲人中频率为1%～2%。然而，这个PM发生频率最大的变异是在非洲人种，频率为0～19%。抗精神病药物奥氮唑、利培酮、氯丙嗪和氟哌啶醇至少部分通过这些酶代谢。然而，尽管有几个报道称CYP2D6基因突变与血药浓度水平和药物引起的副作用相关，但是还没有基因突变与常规治疗反应之间关系明确的报道（表8-1）。

表8-1　CYP酶代谢多态性与其相关的抗精神病药物反应特征

3. CYP3A4　这是肝脏中含量最丰富的CYP酶之一，参与了抗精神病药物氯丙嗪、氯氮、氟哌啶醇、利培酮、舍吲哚和齐拉西酮等的代谢。CYP3A4的基因突变数比较多，据报道其中几个引起酶活性的功能性改变。然而，几乎没有研究针对这些突变的强大临床应用来进行个体化治疗。另外，这些突变在临床反应中的影响仍需要阐明。

（二）Ⅱ相代谢酶

与外源性物质或团块发生结合反应生成易于从肾排泄是Ⅱ相代谢酶的分解代谢作用，例如NAT，TMPT和UGT。已知这些酶以不同的形态存在，并有不同的活性水平。

NAT酶催化药物及其代谢产物乙酰化作用。NAT有两个亚型，NAT1和NAT2，已发现有几个不同形态活性水平。这些代谢酶多态性的频率分布跟地理位置不同有关系。特别是，NAT2慢乙酰化者在高加索人中占40%，但是日本人只占10%，其他亚洲人站30%。

几个多态性（*2，*3A，*3C）已经在慢TPMT代谢个体中已经描述，他们具有种族差异。相似的，几个UGT基因的原发性突变能改变酶的活性。这些NAT多态性对抗精神病药物的反应的影响也值得进一步研究。

（三）代谢多态性对临床的影响

如果人群的发生频率比较高，我们测定这些代谢酶多态性的效应，它们在抗精神病药物治疗中的作用是不能低估的。有70%的成功治疗的病人最后发展的副作用为代谢多态性造成的。另外，正常代谢个体仍然会发生毒性反应，是同时服用的药物为同一代谢酶的底物。治疗前对CYP基因多态性进行分型能有效地避免因为药物代谢物毒性积聚引起的锥体外系不良反应，并能根据代谢率给每个个体提供合适的治疗剂量。

二、神经递质系统

除了代谢多态性影响药动学外，抗精神病药物的治疗效果还取决于他们与神经递质的相互作用。抗精神病药物与多巴胺、5-羟色胺、组胺、毒蕈碱、glutamergic和肾上腺素受体靶点不同程度的结合。常规和非常规两类抗精神病药物在其作用靶点上有着明显的不同。经典常用的抗精神病药物，比如氯丙嗪和氟哌啶醇，以多巴胺受体为主要靶点，非经典的抗精神病药物有很多的受体靶点。氯氮平，但非经典的抗精神病药物，与组胺、5-羟色胺、多巴胺、毒蕈碱和肾上腺素等受体能够高度结合。不同的药理活性有不同的治疗特征：经典的抗精神病药物能改进正性精神症状（例如：幻觉、妄想），并能诱发严重的椎体外系反应，非经典的抗精神病药物能改进正性和负性的低诱发性椎体外系的症状。药物-受体相互作用能通过受体基因的突变来改变，这个改变能影响临床疗效。这些假说在过去的20年得到实验验证。药物-目标受体基因的自发突变已经经过系统性的筛查。已报道的突变在不同治疗病人组的不同反应特征已进行研究。不同组间的突变频率显示了直接或间接的反应变异。这个战略证实治疗值D和5-羟色胺受体目标，并证实神经递质转运体系统的变异能影响个体变异。其他神经递质系统和信号传导基因的进一步研究可能发现另外的有用的因子。下一部分概括了这一方面最重要相关的发现。

（一）多巴胺受体

精神分裂症假说D认为增加多巴胺的活性可以部分地解释疾病的病因学。这个假说支持阻断D受体能缓解精神病人的症状。大多数常用的抗精神病药物跟D受体特别是D2受体有高的亲和力。然而，D2受体拮抗药跟严重的和长期的锥体外系不良反应相关。D3和D4受体同样也是经典和非经典抗精神病药物的目标，尽管它们对抗精神病药物的活性的贡献仍然还在争论中。

遗传变异能影响临床疗效和D受体拮抗药引药起的副作用。这种假说通过D2受体变异和早期用抗精神病药物氟哌啶醇治疗的反应之间的关系得到认证。非典型性抗精神病药氯氮平的反应报道受D2和D3受体变异的影响。

研究更多特异的特征，比如症状变化或不良反应的诱导，也许可以容易发现一些相关的因素。根据最新研究，D3多态性与用非典型性抗精神病药物氯氮平治疗后的增加正性症状相关，这事实支持多巴胺系统介导了精神分裂症症状。很有趣的预见反应是对不良反应的预期：几个研究已经报道D3 Ser9Gly多态性变异和迟缓的运动障碍之间的联系。尽管几个研究不能重复这个发现，但近期的荟萃分析证实这种关系的正确性。日本人精神病患者研究已经显示D2突变也许与神经阻滞药恶性综合征相关，尽管这个发现未能在一个独立研究中得到重现，故需要进一步进行研究。总体上发现在存在迟缓的运动障碍的患者中的D2和D3突变频率有增加的趋势。

这里很重要的提到已经在许多其他疾病中报道的与前面概述的不一致的发现的问题。遗传相关的研究易于产生假阳性或者假阴性的结果，在遗传药理学研究中，相似的研究得出相反的结果是经常发生的。相互矛盾的报道也许是实验误差、研究病例少、临床反应不同、研究病人的人口特征不同等导致。尽管这样，重复关联的报道应该看成可以信赖的证据。而且，多巴胺介导的抗精神病活性得到遗传药理学结果的支持，并且说明D受体变异的基因型有助于预见疗效和不良反应（表8-2）。

表8-2　多巴胺受体基因多态性和它们与抗精神病药物反应特征的联系

（二）5-羟色胺受体

5-羟色胺系统功能障碍暗示了情绪失常的病因学和精神分裂症的症状学。因为这些联系，5-HT受体为抗精神病活性的候选靶标。尤其，非典型性抗精神病药强烈的以5-HT2受体为靶标，这一特性被建议用来治疗精神分裂症的负性症状。

在D受体研究的例子中，研究5-HT多态性和治疗反应有不一致的结果。许多报告提出5-HT2A变异和一系列抗神经病药物（氯氮平、利培酮）的反应之间的联系，还有一些研究得出了相反的结果。5-HT2A介导的治疗活性似乎被相关研究的荟萃分析认证，表明在存在的受体基因的变异和抗精神病药物氯氮平治疗的反应差别之间的关系非常密切。其他的5-HT受体研究得比较少，虽然5-HT2C多态性和氯氮平反应、迟发性运动障碍认为相关，5-HT6变异和氯氮平反应也认为相关。5-HT2C变异还跟体重增长相关，体重增长是一个药物引起的不良反应，这个不良反应与用非经典性抗精神病药物氯氮平和奥氮平治疗特别相关。

总的来说，这些研究强化了这个结论，5-羟色胺与抗精神病作用的机制相关。以后将讨论，5-HT的基因多态性对抗精神病药物治疗反应的预后起到重要的作用。

（三）肾上腺素能受体

肾上腺素能的传递可影响认知和情感行为。临床上观察到患有该系统功能障碍的病人伴有心境障碍、抑郁症、精神分裂症等症状，因此，肾上腺素能可作为治疗靶点。肾上腺素能受体可能参与了药物诱导的体重增加过程，但是，目前遗传药理学只研究了少量的受体，并且显示肾上腺素多态性与治疗效应无明显相关性（76，77）。肾上腺素能系统与精神错乱有关，分析其多态性与特定症状（如抑郁）的关系将得到更大的研究进展。

（四）其他神经递质受体

组胺能受体、毒蕈碱受体、谷氨酸受体的功能紊乱与精神分裂症的发病有明显相关性，并被认为是药物作用靶点。目前对其基因层面的多态性研究还不完善，研究者对组胺受体（H1，H2，H3），毒蕈碱受体（M1，M2，M3，M4，M5）以及谷氨酸受体进行系统基因扫描，发现了很多突变位点，但其临床意义有待进一步探究。有研究表明，组胺受体的突变对氯氮平的疗效起决定性作用（表8-3）。

表8-3　5-HT基因多态性和它们与抗精神病药物反应特征的联系

三、神经递质转运体

转运体蛋白可调节神经递质在大脑中的转运，因此，它们对神经递质系统起着重要的调控作用。随着对D转运体和5-羟色胺转运体的深入研究，越来越多的报道引起了国内外的广泛关注。1型D转运体（DAT1）的基因突变与利地林（主要用于小儿多动症以及注意力缺陷的治疗）的疗效降低密切相关。5-羟色胺转运体（5-HTT）的功能性和非功能性突变均与氯氮平的疗效相关，但该实验结果在之后大规模的实验中并未得到验证。但是，5-HTT基因多态性与抗抑郁药的密切相关性可进一步说明该转运体蛋白对精神类药物疗效的调节作用。

信号传导

神经递质受体靶点与下调细胞反应相连可通过复杂的信号传导通路影响抗精神病药物的效能，例如，受体连接的异源三聚体的G蛋白可通过刺激效应分子，使得效应分子激动或阻断第二信使分子。该作用可调节多种生物功能，如基因转录、细胞增殖、分化等。G蛋白由3个亚基组成（α，β和γ），分别对应于人类的16Gα，5Gβ，12Gγ基因。目前已发现其功能较强的突变，并且越来越多的报道提示其在抑郁症的发病以及治疗过程的作用。但是，这些突变基因与精神类疾病的治疗的关系有待进一步探究。