治疗药物浓度监测需要学习吗

抗菌药的疗效取决于其在感染部位的组织和体液中能否达到杀灭或抑制细菌生长的浓度。而血液中的药物浓度与组织或体液中的药物浓度虽然有区别，但又密切相关。治疗药物监测系通过测定治疗药物在患者血液或其他体液中的浓度，根据药动学原理和计算方法制订个体化给药方案，包括药物剂量、给药间期和给药途径，以提高疗效和降低不良反应，达到有效和安全治疗的目的。

（一）临床意义

治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）是近20多年来形成的医学分支，是临床药理学与药物浓度测定技术紧密结合的结果。TDM通过各种现代化测试手段，定量分析生物样品（包括血、尿和涎液等）中药物及代谢产物浓度，探索血药浓度安全范围，并应用各种药物动力学方法计算最佳剂量及给药间隔时间等，实现给药方案个体化，从而确保用药安全、有效和经济。

目前，进行TDM的药物包括抗癫药（如苯巴比妥、卡马西平、丙戊酸钠等）、心血管药物（如地高辛）、抗生素等，近年新增加了抗肿瘤药、抗病毒药（HIV）和抗精神病药。伴随着器官移植的迅速发展，免疫抑制药的监测技术也发生了日新月异的变化，不仅增加了新品种，而且在监测观念上也有所改变。

TDM适用于下述情况：①药物治疗指数低，安全范围窄，治疗浓度范围与中毒浓度很接近；②药物血药浓度与临床作用、中毒之间具有相关性；③具有非线性动力学特性的药物。这些药物在高剂量时，体内药物代谢酶或转运载体饱和，表现为零级动力学过程，此时剂量稍有增加，血药浓度便急速上升，t1／2明显延长，易产生中毒症状，如苯妥英钠、普萘洛尔等；④药物中毒与无效时均比较危险，治疗失败会带来严重后果，如抗排异药物；⑤患者有心、肝、肾和胃肠道等脏器疾病，可明显影响药物的吸收、分布、代谢和排泄时，需要进行监测；⑥在个别情况下确定患者是否按医嘱服药。

（二）各种抗菌药治疗监测

需要进行药物监测的抗菌药有如下几种情况：①药物毒性大，其治疗浓度与中毒浓度接近者，如氨基糖苷类，包括庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星，以及万古霉素、氯霉素等。有时用药目的也决定是否需要监测血药浓度，如氨基糖苷类药物用于严重感染常需监测，当低剂量用于轻度感染和尿路感染时不必监测，因为后者中毒危险小且治疗失败不会带来严重结果。②肾功能减退时易发生不良反应者，如氟胞嘧啶、磺胺甲唑、甲氧苄啶等。

青霉素类、头孢菌素类、大环内酯类等由于毒性低、治疗浓度范围宽，一般在治疗剂量范围内根据病情调整剂量可达到有效浓度水平，不易发生不良反应，因此原则上不做常规药物监测。但在某些特殊情况下，如需确定感染部位（如脑脊液）是否已达有效药物浓度或浓度过高时有可能导致不良反应发生，可测定青霉素在脑脊液中的浓度。肾功能减退患者伴发严重感染需用大剂量青霉素时，为防止脑脊液内药物浓度过高而发生中枢神经系统不良反应，应进行脑脊液及血药浓度监测，并根据监测结果调整给药剂量。

1．氨基糖苷类抗生素　近年来，氨基糖苷类抗生素的每日1次给药法逐步得到推广。虽然最佳剂量尚未完全统一，但通常认为，庆大霉素、妥布霉素、奈替米星每日1次剂量宜5～7mg／kg，阿米卡星每日1次剂量宜20mg／kg。因此，氨基糖苷类抗生素的TDM随着新的给药方案的实施也要做相应调整（表1－1）。阿米卡星、妥布霉素与庆大霉素相比，毒性相对较低，对肾功能正常的患者来说，并不需要做TDM，但如与万古霉素联用治疗严重感染或治疗肾功能不全病人时，TDM则十分必要。

表1－1　氨基糖苷类抗生素推荐治疗窗

2．多肽类抗生素　随着耐甲氧西林金葡球菌（MRSA）所致感染的发生率不断增多，万古霉素已成为治疗感染的首选药物。研究结果表明，万古霉素峰浓度高于25μg／ml有利于获得理想的临床疗效。通常，临床希望其峰浓度达到30～40μg／ml，谷浓度达到5～10μg／ml，万古霉素峰浓度应在给药后1～2h采集。

（三）临床药动学监测与个体化给药

临床药动学监测（clinical pharmacokinetic service，CPS）始于20世纪70年代后期和80年代初的美国，作为药剂师参与临床个体化给药方案设计的临床服务项目，已经在美国各大医院实践了20多年并取得了良好的成绩。在中国，开始于20世纪80年代初的临床药学工作，主要内容是对部分治疗指数窄、不良反应大的药物开展血药浓度监测。开展TDM不仅仅是血药浓度监测，还包含CPS的内容，即根据患者的生理、病理状况结合血药浓度，计算药动学参数和设计个体化给药方案。

临床药动学监测的临床意义体现在：①降低患者的死亡率；②降低治疗所用的时间；③降低患者的住院时间；④降低患者的罹患率（既改善了症状，又促进了康复）；⑤降低患者在药物治疗中的不良反应。

不是所有药物都需要进行CPS，需要选择进行治疗药物监测的药物临床上主要有4种情况：①药物浓度和药理效应有很好的相关性；②在药物吸收、分布、代谢、排泄方面患者之间存在很大的个体差异，如苯妥英；③药物的治疗浓度范围比较狭窄，如地高辛；④药物的药理效应在某些患者中不容易评估。

药物的药理作用与血药浓度之间有一定的相关性，所以血药浓度的治疗范围是血药浓度监测工作的重点。有些药物的药理效应和血药浓度之间的关系不容易评估，需要进行药物效应监测而不是血药浓度监测。如抗凝药华法林，它有S和R两个同分异构体（对映体），两个异构体的抗凝效果不同，用凝血酶时间的测定来确定患者用药剂量是比血药浓度监测更为有效的指标。如果需要测定血药浓度，最好测定其对映体。如用氨基糖苷类治疗下尿路感染，用药效果不是依赖于血药浓度，而是依赖于尿药浓度，此时可以监测尿样中药物浓度。联合用药时，体内药物可能产生协同或拮抗作用，这时药物原定的治疗浓度范围就会扩大一些，这主要是根据临床治疗效果确定用药剂量。

临床药动学的研究包含多方面，如人体生物样本的测定方法建立及技术要求考核、代谢物的药动学、内源性药物人体内动力学研究、生物制品临床药动学研究、中药药动学研究等。临床药动学监测则是只针对患者个体给药方案拟定的一项服务。它是利用群体药动学参数再结合患者的个体特征（如年龄、性别、身高、体重）和肝肾功能等参数（如肌酐清除率等）去计算患者的药动学参数，从而拟定给药方案。用药后通过血药浓度的监测，计算患者的个体化药动学参数，从而达到调整剂量并预测患者理想血药浓度的目的。临床药动学监测可参考如下流程（图1－3）。

图1－3　临床药动学监测流程

（四）治疗药物监测的发展

1．局限性　通过TDM可以使获得治疗浓度的患者的比例增加，不适当撤药或加药的比例下降，用药剂量减少及相关的住院费用降低，患者死亡率、药源性疾病和不良反应发生率降低。但是，TDM也有其局限性。首先，需要进行TDM的药物并不是很多，而且很多药物的有效血药浓度未知，或者本身安全范围大，不易产生严重不良反应，进行TDM没有临床意义。其次，血药浓度与药物效应之间的定量关系常受很多因素的影响，有些药物的药理作用持续时间比药物在血中停留的时间要长得多，有些药物与作用部位的结合是不可逆的，这些药物的血药浓度往往不能反映治疗效果。所以，只有服用某些特定药物的患者可从TDM中受益。原则上并不提倡出于医疗的合法理由而进行常规TDM，除非被证明TDM能提高药物治疗有效率和（或）减少药物毒性。此外，进行TDM虽然可避免因剂量不足而延误病情，或过量产生中毒反应，但在时间上具有一定的滞后性。

2．药物遗传学监测　TDM的前提是假定血浆药物浓度反映着作用部位的药物浓度，从而药物浓度就把药动学（药物浓度随时间变化的过程）和药效学（浓度－效应关系）相互联系起来。从分子水平来看，药动学过程部分受药物代谢酶的控制，而药效学则由药物作用的靶蛋白所调控。许多药物的疗效和不良反应的个体差异就是与药物代谢酶、转运体、靶物或受体蛋白的遗传多态性相关。

药物遗传学早在1959年首先提出，描述了药物治疗与个体遗传特性之间的相互关系。伴随1990年诞生的人类基因组计划（HGP）实施而起步的基因多态性研究揭示了疾病与临床表现多样性、治疗反应多样性的内在联系，提出了应该有针对性地进行个体化的诊断与治疗，同时还可以根据患者基因类型调整用药方法和剂量，使药物遗传学成为医药常用的一个核心词。过去40余年药物遗传学的研究结果，体现了遗传学对很多药物的剂量－浓度－效应关系的重要贡献，发现了影响药物作用的遗传差异，从而可以有选择地给患者用药，做到安全有效。

药物基因组学（pharmacogenomics）的发展可能对临床合理用药有十分重要的意义，即根据个体基因变异与药效差异的关系设计临床个体化用药方案，以充分发挥药物对机体的作用，这样不仅可以增加首剂处方的有效性，还减少了不良反应。与某一药物个体化治疗有关的基因可能包括：①与药动学有关的酶及转运体的相关基因及表型；②药物作用的靶点基因及其相关蛋白；③与疾病或疾病危险因素有关的特殊的体内过程；④由基因多态性造成的体内生理过程的个体差异；⑤环境因素对上述过程的影响。随着科技的不断进步，将会出现应用分子诊断技术更加准确地选择药物和剂量的方法，依靠这些诊断手段，对每组基因仅需测定一次，就可以绘制出个体化用药的蓝图。有时还需根据药物蛋白组学知识，即药物相关基因产物多肽、蛋白质及其代谢物的信息。在这一基础上，再结合考虑年龄、体重、饮食、烟酒等环境因素的影响，从而制订出合理的给药方案。

药物遗传学监测，即个体的遗传多态性的筛选，可通过表型分型或基因分型来进行。药物代谢酶多态性的表型分型是通过检测个体的代谢能力来间接分析遗传性差异的一种方法。它运用药物探针测定其代谢产物，从生化水平来衡量个体间药物遗传学差异，从而对个体进行慢代谢者、中间代谢者、快代谢者或极快代谢者的分类。基因分型则是通过检测个体DNA直接分析遗传性差异的一种方法，比表型分型损伤性小，可避免投药所带来的潜在的不良反应。此外，对于肝、肾功能不正常的受试者不宜采用探针药物，而且表型分型试验的影响因素也比较多，如果其他代谢酶也参与探针药物的代谢，还可能使分型结果出现偏差。

根据药物的代谢特点和患者的遗传特性，理想的药物剂量确定应当个体化。举例来说，华法林的日有效剂量存在很大的个体间差异（1～600mg／d），临床上很难预测有效的初始剂量。研究发现，在CYP2C9慢代谢者华法林治疗的初始剂量应为该药标准剂量3mg的20%～30%；CYP2C9中间代谢者初始剂量大约为标准剂量的50%。药物遗传学监测的最终目标就是药物治疗的个体化，即在给予首剂之前就预测到个体对该药的反应，从而选定特异的药物来治疗个体患者。

药物遗传学监测是进行个体化治疗的一个前瞻性步骤。与TDM相比，药物遗传学监测有以下优点：①创伤较小，可以从涎液、发根或颊拭子取样；②结果的阐述不需要假定稳态条件，可提供多个药物的预测值，而不是单一某个药，同时提供产生个体差异的分子机制，监测结果通常在人的一生中是不变的，而传统TDM中药物浓度的测定值仅仅反映患者在某一时间点的药动学特征。

未来的治疗药物监测模式应该是传统TDM与药物遗传学监测的结合。在制订初始剂量和确定某些特定药物无效之前，优先考虑运用药物遗传学信息。而且，药物遗传学信息能潜在地提高患者对药物治疗的依从性。当患者被告知其遗传学检测结果表明他们是某一药物的理想用药人选时，他们可能更会顺从治疗，尤其是在他们能收到预期疗效时。同时，基因分型可以避免那些对某药无反应的患者使用昂贵的该药。但是，在临床实践中，许多环境、生理和病理的因素都可以增加遗传差异所致的差异性。在这种情况下，尚应进行传统TDM。而且，在有药效学差异的情况下，需要调整治疗的靶浓度范围时，传统TDM可能是用于证明某一个体是否获得靶治疗浓度范围的唯一方法。传统TDM与基因分型相结合可以说明过低的药物浓度可能与该药物在某一特定患者体内的代谢发生改变有关，也可用来解释该药物在这些患者中无疗效的原因。所以，在将来，TDM将最大可能地在选定患者中联合传统模式和药物遗传学监测一起进行。如联合传统TDM和基因分型（或表型分型），可以使易产生过高或过低血清抗精神病药浓度个体患者的鉴别和正确处理变得容易起来。疑有CYP2D6缺陷的患者服用抗精神病药利培酮时，建议进行药物浓度监测。同样，在CYP2D6或CYP2C19慢代谢者使用选择性5－羟色胺重摄取抑制药（SSRIs）时，测定其药物浓度也是十分有用的。

随着药学实践的发展，我们设想传统TDM和药物遗传学为主导TDM的相结合有着广阔和乐观的前景。将来，除了像传统的TDM那样监测患者药物浓度是否在治疗范围之内以外，我们更有可能前瞻性地负责用患者特异性遗传信息来监测药物治疗，即根据个体患者的基因分型来制订个体患者药物的推荐剂量。随着进入个体化药物治疗时代，我们不仅将对某一特殊患者给予最好的药物，而且在治疗开始就给予最有效和最安全的药物剂量。