基因的能动性

摩尔根对遗传学的卓越贡献是证实了基因是在染色体上作直线排列的遗传物质单位，每个基因在特定的染色体上有一个确定的位置，这就是基因的座位。这个概念在麦克林托克等关于玉米控制因子研究论文发表后曾受到过冲击，但影响范围还不是很大。然而，有关原核生物和真核生物中存在着转座因子的事实，无可辩驳地表明有相当一部分基因在个体发育和生物演化过程中是会跳跃、转移、整合和重新排列的。哺乳动物基因组的高度能动性，已经成为研究分化发育、细胞恶性转化和生物演化机制的重要课题。

哈佛大学医学院莱德领导的研究小组关于免疫系统的研究，为体细胞基因重排提供了一个最为精彩的实例（参阅第4章§ 4.8节）。脊椎动物的免疫球蛋白是结构非常特异的一类蛋白质。各种免疫球蛋白分子中氨基酸序列的差异集中于可变区的氨基酸，无论重链还是轻链的恒定区都是一样的。编码各种免疫球蛋白的DNA片段在基因组中原先是分散的，只是当抗原刺激B淋巴细胞并使之演变为分泌抗体的浆细胞的分化过程中，相关的V（可变区段）、D（歧异区段）、J（连接区段）和C（恒定区段）才逐渐跃迁重排组成完整的、有功能的、编码特定的免疫球蛋白的基因。值得注意的是在非淋巴细胞系统中，免疫球蛋白基因既不能表达功能，又没有形成完整的结构。特异位点的体细胞重排是构成活性基因的前提，这种重组同时造成了各类免疫球蛋白分子间的结构歧异。因为不同的淋巴细胞中参与跃迁和重组的V、D、J、C区是各不相同的，我们有理由认为每个成熟的淋巴细胞的遗传结构是不完全一样的。推而广之，分布在生物体各部分的体细胞所含的遗传信息也不必完完全全一样。这是个全新的概念，即分化会造成源于同一个受精卵的体细胞在遗传学上的不均一性。

深入研究又揭示了淋巴细胞中另一种基因重排，这就是重链转型（heavy chain switch）。在淋巴细胞的分化发育进程中，最初分泌的抗体是含μ型重链的，随后将已拼组成的可变区段依次和各种恒定区重组，这样的转型使淋巴细胞能分泌一系列针对同一种抗原的不同抗体（参阅第4章图4-16及正文中有关说明）。

分子遗传学研究证实，重链转型与一段区段特异性重组信号序列密切相关。这段转型信号序列位于编码μ型重链C段的DNA区的5′端，而在其他各种重链的C段编码区的5′端存在着转型信号序列的互补序列。核苷酸序列分析表明转型信号序列由长短不等的一系列重复序列组成，相间的跨度可达数千对碱基。此外，分子考古学研究还告诉我们，人的转型信号序列和小鼠的相应序列几乎是一模一样的，这种生物演化上的保守性说明它在免疫系统的功能表达中起着十分重要的作用。

值得注意的是DNA分子探针杂交表明，在小鼠基因组中至少有10～15个转型信号序列。在转型重组中，随着淋巴细胞的分化，不再行使编码功能的重链C区段基因会逐个被切除，但转型信号序列却始终保留在该细胞的基因组中。这或许暗示这种信号序列也可分布在基因组中的非免疫系统区段，它们很可能和多种系统的基因功能协调表达有关。

假基因的形成以及它在基因组中的积累，为我们研究基因组在生物演化长河中的变迁提供了有价值的线索。这里仍以珠蛋白基因为例来讨论演化中的基因变迁问题。

珠蛋白基因是经历了漫长的生物演化过程的一类基因，它在演化中和肌球蛋白基因有渊源关系，甚至和植物中的豆血红蛋白（leghemoglobin）基因有同源区段。在动植物分野前珠蛋白基因和豆血红蛋白基因可能源于同一段DNA，当然也可能靠根瘤菌这样的共生细菌把一个物种的基因向另一个物种做水平传递。珠蛋白又分化为α类和β类两个基因家族，在不同的染色体上分别成簇排列，每个家族都由若干个基因组成，并各自都含有一些假基因。

例如，在小鼠基因组中有两个α类假基因，其中有一个与成年型正常α珠蛋白基因的结构非常相似，只是几个移码突变导致终止密码的出现而失去功能，这个α类假基因的间隔序列也和正常α珠蛋白基因中的完全一样。但这个基因并不在α珠蛋白基因所在的11号染色体上，而是以某种还不清楚的方式转移到17号染色体。这个例子说明在生物演化过程中一个完整的哺乳动物基因是会在基因组中跳跃转移的，这种演化中的基因转移是发生于生殖系细胞中的。

另一个α类珠蛋白假基因更为特殊。这个假基因也和成年型α珠蛋白基因同源，但缺失了两个内含子，就像剪接加工过的α珠蛋白基因转录产物的拷贝，甚至还包括一段多聚腺苷酸出现的信号序列，看来转录产物加工很可能和演化中基因的位置变迁有关。这个例子很容易使人联想起逆病毒中的癌基因src，在离开寄主细胞成为病毒基因组一部分时，也切除了所有的内含子（参阅第7章§ 7.3节和图7-16）。此外，刘德斯（K.Leuders）等还令人惊讶地发现在BALB/C小鼠基因组中，这个α类假基因前后有类似逆病毒基因组中的某些序列，这是不是在暗示假基因有可能借助逆病毒的某种序列的“运载”而在基因组中转移。霍利斯（G.F.Hollis）等也发现了人类基因组中的一个与编码免疫球蛋白λ链的基因段同源的假基因，它的结构有两个特点：①J区段和C区段已跃迁在一起（图9-5），就像剪除内含子后拼接在一起的mRNA一样，它的绝大部分区段和正常的λ链基因是同源的，在多聚腺嘌呤信号序列后面还接了长度为30 bp以上的多聚腺嘌呤序列；②它的两端有一对9个碱基对组成的重复序列，这种结构酷似转座因子（参阅图7-12和图7-19）。事实上这个假基因也确实已经不在正常λ基因所在的22号染色体上了。总之，这个例子形象地表明类似转录加工过的基因，在生物演化中确实发生过转移和结构重排。这类假基因又可称为加工过的基因（processedgene），它的内含子已被切除，从转录起始序列到终止序列都和正常基因同源，并有一个多聚腺嘌呤“尾巴”。

图9-5　人的免疫球蛋白λ基因的假基因结构示意（引自P.Leder）

它的两侧有一对同向重复序列，以及与切拼加工有关的结构特点，包括切拼信号序列（黑色柱状）、多聚A尾等。

“加工过的基因”的出现似乎暗示某种逆转录酶的存在，但这并不是绝对必要的，因为在适宜的条件下，依赖DNA样板的多聚酶也能以RNA为样板来合成DNA。不管怎样，这类加工过的基因的形成和位置转移，充分表明遗传信息可以从DNA流向RNA，也可以再反向流动重新回到染色体上。

哺乳动物基因组中存在信息反向流动和以RNA为介导的基因转移，有没有生物演化上的深刻含义？回答是肯定的。第一，这是增加种内和种间遗传结构歧异的重要途径。第二，很可能是新基因产生的前奏。例如，没有内含子的组蛋白基因和干扰素基因是不是起源于某种割裂基因的“加工过的基因”？另外，罗曼迪科（P.Lomedico）等曾经报道大鼠有两个前原胰岛素（preproinsulin）基因，其中一个含两个内含子，另一个只有一个内含子，那么，这会不会是一个“部分加工过的基因”？由此出发推而广之，逆向转录加转移很可能是生物演化过程中新基因产生的重要途径，它涉及整个基因组，有些区段可能是“新基因”产生的供体，有些可能是“新基因”插入的靶标。

综上所述我们可以清楚地看到，哺乳动物基因组是一个非常复杂的，也是高度能动的遗传物质结构体系。在选择压力较小的非结构信息区和非调控信息区，DNA的变化迅速而剧烈，有单对碱基的变换和缺失，也有整段DNA的大变动。在信息区段虽经历着持续而严厉的选择，但还是由单一结构式基因发展成为复合的基因家族，其中因突变而失活的假基因又成为进一步演化的原材料。此外，各种病毒和性质各异的外源DNA分子和哺乳动物基因组发生了错综复杂的交互作用，也大大增加了基因组的信息含量，加速了种内和种间的遗传物质结构歧异。如果说哺乳动物基因组在生物演化过程中的变动多少带有随机性，那么在发育过程中，诸如各种免疫球蛋白基因的跃迁重组和遗传转型都是和淋巴细胞发育紧密相关的，与此关联的DNA水平的结构重排是精确而有规律的，并遵循着严格的时空顺序。生殖系细胞基因组的能动性增加了物种的生物演化弹性，体细胞基因组的能动性促进了分化，也使有限的结构展现出更多的信息。