一个可能的诺贝尔化学奖

一个可能的诺贝尔化学奖

我们知道：诺贝尔化学奖委员会，不时地肯定化学和生物交叉的工作，比较常见的是生物化学和生物物理学的工作，有时也给分子生物学。

从2003年到2009年共7年的诺贝尔化学奖，有5年给生物学研究：2003年钾通道的结构和水通道，2004年蛋白质降解，2006年基因转录的结构生物学研究，2008年绿色荧光蛋白，2009年合成蛋白质的核糖体结构。

其中，结构生物学占了很大比重（2003年、2006年、2009年）。

我们也知道：诺贝尔化学奖委员会经常犯错误，不该给的他们给了，该给的他们没给，两种错误都犯过。

2003年，不应该奖水通道的发现，因为并不足够突出：不是第一个通道（是第几十个通道），也无特殊性。

2006年，化学家们只重视自己懂的，而忽略了同一科学领域中偏生物、但更重要的工作。基因转录领域，有两项工作的重要性毫无疑问高于解出转录因子的X线晶体结构：发现第一个转录因子[普塔什尼（Mark Ptashne）]、发现RNA多聚酶[罗德（Robert Roeder）]。但诺贝尔化学奖委员会过分强调结构而忽略了转录领域中更重要的生物学工作。

基本可以放心：诺贝尔化学奖委员会一如既往地跨界出现错误，既不是第一次，也不会是最后一次。

不过，诺贝尔化学奖委员会继续给结构生物学发奖时，如果做到一个中等偏上的研究生的水平（比如本文就是给研究生上课过程中两句带过，也是中上研究生可以写出来的），就可以公平地奖励一个大家都会公认的工作。谈不上将功补过，但可以证明他们不都经常肤浅。

可以奖给对于GPCR（G蛋白偶联受体）的结构生物学研究。

GPCR是细胞膜的跨膜蛋白，一般来说，作用是把细胞外的信号转入细胞内。

GPCR的发现历史很长。第一个是在19世纪发现于眼睛视网膜上。1851年，缪勒（Heinrich Müller）发现视网膜红紫色，认为是血红蛋白造成。年轻的德国医生博尔（Franz Boll）用实验证明视网膜漂白，并提出其物质基础是“红紫物质”，这种物质存在于视杆细胞中，能进行光化学反应。不幸他因肺结核而英年早逝。 博尔发表于1877年的论文不久，德国医生屈内（Willy Kühne）很快继续其研究，大量投入时间和精力，在1878年到1882年间发表了22篇论文，将红紫物质称为“视紫红质”（visual purple）。他发现光化学还原，并用胆盐提取了视紫红质，也就是后来大家所谓的“视杆蛋白”（rhodopsin）。屈内提出，光解构视杆蛋白，解构的光化学反应产物刺激视神经。

以后的实验证明，视杆蛋白确实对视觉非常重要。

从生物化学和生物物理学角度来说，这是第一个细胞膜蛋白。不仅对于理解视觉有推动，而且有助于以后研究和理解其他一些膜蛋白。很长时间里，这是唯一被较多人研究的膜蛋白。

视杆蛋白不仅存在于有视觉的高等动物中，也存在于细菌中：用于感光，虽然不能形成视觉。

哺乳类的视杆蛋白由约350个氨基酸连接组成。到1970年，加州大学洛杉矶分校的研究者获得其9个氨基酸的序列，1977年美国的哈格雷夫（P.A.Hargrave）获得其16 个氨基酸的序列。1983年，通过分子生物学手段，哈格雷夫等和俄国的奥夫奇尼科夫（Y.A.Ovchinnikov）等分别推出牛视杆蛋白的全部氨基酸序列。

1960到1980年代，发现G蛋白调节很多递质和激素的受体，这些受体就都称为GPCR（G蛋白偶联受体），其氨基酸序列类似于视杆蛋白。因为发现G调节蛋白和提出GPCR概念，美国的吉尔曼（Alfred Gilman）和罗德贝尔（Martin Rodbell）获1994年诺贝尔生理学医学奖。

这样，研究视杆蛋白和研究一般的GPCR实质是同一类研究，差别只在于视杆蛋白参与细胞对光的反应，其他GPCR一般来说参与细胞对细胞外化学分子的反应，2011年3月发现果蝇视杆蛋白可能参与对温度的反应。

用X射线晶体衍射研究蛋白质的空间三维结构，是理解蛋白质功能的一个重要途径，可以在分子和原子水平上理解生物分子如何起作用，还可以通过结构提出合理的方法设计新的药物，所以一直是生物学与化学/物理学交叉的一个重要领域。不仅以上提到的2003年以后多次诺贝尔化学奖给结构生物学，以前也较多，如：1962年佩鲁茨（Max Perutz）和肯德鲁（John Kendrew），1964年霍奇金（Dorothy Hodgkin），1982年克卢格（Aaron Klug），1988年戴森霍弗（Johann Deisenhofer），罗伯特·胡贝尔（Robert Huber）和米歇尔（Hartmut Michel），1997年沃克（John Walker）等，当然，这些奖也并非个个没有争议，但1962年和1964年的是大家公认的重要工作。

对于视杆蛋白/GPCR的结构生物学研究，几乎肯定会获得诺贝尔奖。

1997年，日本的木村（Yoshiaki Kimura）等解析出了细菌的视杆蛋白结构。2000年，美国的帕尔切夫斯基（K.Palczewski）等解出牛视杆蛋白的结构。2007年，美国斯坦福大学的科比尔卡（Brian Kobilka）和斯克里普斯研究所的雷蒙德·史蒂文斯（Raymond Stevens）解析出也属于GPCR类的β肾上腺素受体的结构。其后他们和一些实验室不断解析出新的GPCR结构，以及GPCR结合激动剂或抑制剂以后的结构。目前，解析GPCR的文章在《自然》、《科学》上如雨后春笋。

从工作重要性来说，早期的里程碑非常清晰，后面的不是每次都是一个人的工作，但相对来说可以看到，有些贡献比较突出，如：获得视杆蛋白氨基酸序列贡献最大的是美国的哈格雷夫，最先解析出细菌视杆蛋白结构是日本大阪生物分子工程研究所的木村，第一个解析出动物视杆蛋白结构的是帕尔切夫斯基，第一个解析出非视杆蛋白的GPCR结构的是科比尔卡。

实际上，如果诺贝尔化学奖委员会水平稍微提高一点，1997年解析出细菌视杆蛋白结构的木村应该于2003年获奖。那年，因为1998年第一个解析出钾通道蛋白结构的马克金农（Roderick MacKinnon）获奖。2003年的奖应该给马克金农和木村，而不应该给做水通道的工作，因为马克金农和木村分别解析出两个非常重要的膜蛋白结构。当然，化学奖委员会水平有限，只知道跟踪生物的热点，钾通道解析完后，立即受到大家重视，化学奖委员会就知道重视，而视杆蛋白那时没有热起来，所以化学奖委员会就不知道自己做功课了。

最近几年，因为GPCR结构研究非常热门，所以，水平如化学奖委员会也会知道，所以肯定会给。

不过，纵观其历史失误率，也可以猜想它还很可能犯错误，比如忽略生物学重要的哈格雷夫做的一步，或再度忽略木村的工作，而只给做牛视杆蛋白和后面GPCR的科学家，甚至只给做GPCR的。

无论这个委员会怎么犯错误，对于稍花点时间看这个领域的人来说，发现重要的工作并非难事。

在视杆蛋白是冷门的时候，没有几个实验室竞争研究其结构。在GPCR没有一个被解析出结构的时候，竞争也不多。当现在成为热点，解析出一个GPCR结构，发一篇文章，吸引一批读者和引用的时候，真正有突破性的，还是以前几个主要工作。

从生物学机制理解需要来看，结构生物学将在可以预见的将来继续发挥很大作用，其中经典的X射线衍射结构分析，也会继续很有用。如果今后能够做大分子活体结构、动态结构，在生物体系中观察结构变化，而不局限于结晶的分子、水中的小分子，那么广义的结构生物学将起更大作用。

2011年4月15日发表于《北大校刊》。2012年，美国科学家莱夫科维茨（Robert J.Lefkowitz）和科比尔卡因“G蛋白偶联受体研究” 获诺贝尔化学奖。