心脏声学造影

心脏声学造影（contrast echocardiography）是指经外周静脉注入造影剂微泡后，在超声心动图中使心腔和心肌逐渐显影，更清晰显示心腔、心内膜边缘以及心肌的厚度和血流灌注情况。声学造影的出现，填补了超声增强显像的空白，弥补了血液内的有形成分如红细胞和白细胞，因声阻抗差小，散射微弱而无法显示的不足，提供了血流动力学的信息，是超声医学发展史上的飞跃。

一、造影剂的发展史和声学造影原理

（一）造影剂的发展史

声学造影技术始于1968年，Gramiak和Shah报道通过注射摇动过的生理盐水和靛青绿混合振荡液行M型超声心动图，所得图像回声明显增强，实现了右心显影，开创了心脏声学造影的先河。后来，人们发现摇动过的生理盐水、葡萄糖溶液、二氧化碳溶液都能够产生微泡回声增强效应，这类自由气体微泡（free microbubbles）较大且不稳定，不能通过肺循环到达左心腔，应用受限。但由于其操作简便、费用低廉，目前一些医院在右心腔造影时依然应用。

现代的超声造影技术始于20世纪80年代，1984年，Feinstein用超声声振仪处理人白蛋白制备出直径小、体积较均一，留存时间长，且能通过肺循环的微泡造影剂，开拓了超声造影剂在临床应用时代。这类造影剂主要有levovist（schering，germany），albunex（MBI，USA），主要成分是空气微泡，前者包膜为半乳糖，后者包膜为白蛋白，直径＜10μm，能够通过肺循环到达左心腔使其显影，缺点是空气弥散快，外壳声压抵抗差易破裂，维持时间不理想。

目前临床广为应用的超声造影剂为氟碳类超声造影剂，始于20世纪90年代，微泡内气体为高分子量氟化气体，包膜为脂质和或表面活性剂。国际准入用于超声心动图中进行左心室腔造影的造影剂有如下三种：SonoVue（bracco，Italy），luminity（bms，USA）和optison（GE，USA）。这些造影剂微泡直径小、分布均匀、半衰期长，具有良好的稳定性和持久性，其中应用最为广泛的也是被我国药监局批准使用的为sonoVue。SonoVue（声诺维）系六氟化硫气体微泡，其包膜由几种表面活性剂——聚乙烯二醇、磷脂、棕榈酸组成，弹性好，稳定强，不易被破坏；平均直径2.5μm，可通过肺循环；无肝肾毒性。

（二）声学造影的原理

同普通的灰阶超声一样，灰阶超声造影也是利用组织间造影剂分布密度差，产生不同的声阻抗反射，形成不同水平的灰阶而成像。造影剂由外周静脉注入后，随血流分布于全身各个部位的微循环中，当超声波扫查目标部位时，造影剂微泡对声波产生的背向散射形成灰阶，实时地反映局部血流灌注的情况。

氟碳类超声造影的物理基础是非线性成像技术和低机械指数。非线性成像技术波形不同，反射波的频谱不但在基频有一个峰，而且在零频以及基频的整数倍频的地方都有峰，因此非线性反射不但会产生基频波，也会产生各次谐频波，后者中波幅最大的为二次谐波，一般的非线性成像即是指二次谐波非线性成像（图11-2-1）。然而，单纯的二次谐波非线性技术存在很多局限性，影响图像的质量，基频波非线性成像技术（contrast pulse sequences，CPS）能够从多个发射脉冲中处理多种信号，不只提取二次谐频非线性信号，同时也提取包括基频非线性信号在内的多种非线性信号，明显地提高了造影图像的质量。低械指数（mechanical index，MI）是用来评价超声所产生的非致热性生物学作用的指标，与超声脉冲最大峰值负压和超声探头中心频率有关。普通超声成像中MI＞0.6，但在这种较高的机械指数下，造影剂微泡很快被破坏，不能实时成像。MI的降低，减少了微泡的破坏，延长了显影时间。

（三）造影剂注射方法

（1）注射方法：常用的方法为外周静脉注射。一般采用肘正中静脉缓慢注射或静脉滴注，而不宜采用肝超声造影常规应用的团注的方法，主要是由于后者会导致明显的远场衰减。造影剂经外周静脉注射后，经右心通过肺循环到达左心，心脏显影的顺序依次为右心房—右心室—左心房—左心室—心肌。

图11-2-1　超声造影的非线性成像原理

另外两种注射方法有：经左心导管注射和肺小动脉楔嵌后注射。由于这两种方法具有创伤性，临床上除特殊情况外，较少使用。

（2）应用剂量：由于心腔内血流量大，造影剂含量也较高，而现代超声仪器对造影剂特异显像的敏感性较高，SonoVue的应用剂量一般为2ml。

【适应证和禁忌证】

（一）适应证

1.超声心动图成像质量较差，心内膜边缘显示不清。

2.评价左心室功能。

3.测定肺循环时间。

4.协助显示心内结构，如分流性先心病、心腔内的占位、心瓣膜等。

（二）禁忌证

1.不稳定性心绞痛、急性心肌梗死患者。

2.严重心功能不全患者。

3.有栓塞病史患者。

4.重度发绀和重度肺动脉高压患者。

5.严重肝肾功能不全及其他重症患者。

6.妊娠和哺乳期妇女。

二、临 床 应 用

根据心脏超声造影的观察部位和目的不同，临床应用分为三个方面，包括：左心腔声学造影，心肌声学造影和右心声学造影。

（一）左心腔声学造影（left ventricular opacification，LVO）

左心腔声学造影是静脉内注入造影剂后，使心腔和心内膜缘显示清晰，观察左心腔及其边缘和内部结构，目的是评价左心功能和对左心结构异常进行诊断和鉴别诊断（图11-2-2）。

1.评价左心室功能　在低机械指数实时超声造影中，心肌组织呈低增强，与心腔高增强形成鲜明对比，使心腔和心内膜的边界清晰显示。即便是对常规超声中图像显示较为清晰的患者也能够进一步提高图像质量，而非只适用于常规超声图像质量差的情况。超声造影对左心室功能的评价主要体现在以下两个方面。

图11-2-2　左心腔声学造影清晰显示左心室心内膜边界

（1）测量射血分数：射血分数是临床对心脏疾病的诊断、疗效评估和预后评价的重要的指标。常规超声心动图心内膜的边界常常显示不清，影响了左心室舒张期末和收缩期末心内膜缘的描记，而使射血分数计算不准确，可重复性差，一些有经验的超声医生放弃对射血分数手动测量而使用目测。超声造影使心腔和心肌对比度增强，明显提高了心腔和心内膜边界显示的清晰度，使心内膜缘描记准确，射血分数的测量也更准确。

（2）测量左心室容积：常规超声心动图对心腔容积的测量往往小于MRI的测量，尤其当只进行单平面描记的情况下。应用CEUS对左心室容积的测量与MRI相比较，无显著性差异。

2.测量室壁厚度　心内膜缘的清晰显示，使室壁厚度的测量更为精确。尤其是心尖肥厚型心肌病，常规超声中易与冠状动脉硬化性心脏病混淆，造影后能够明显提高诊断的准确率。

3.对心腔内血栓和心脏占位的诊断

（1）血栓：当左心室收缩功能明显减低或室壁瘤形成时，左心室腔内易形成血栓，尤其易发生于心尖部，一般应用经胸超声心动图心尖各切面进行诊断。然而，近场伪像、假腱索和心内膜缘显示不清等原因，使心尖部图像质量较差，血栓常常发生漏诊。而在心脏超声造影中，血栓的诊断一目了然。这是由于血栓内没有血流灌注，呈无增强，与心腔高增强显影形成鲜明的对比，明显地提高了其显示率。当然，超声造影对心腔内血栓的诊断不仅仅限于左心室内，心房内的血栓也同样具有诊断价值，前提是医生造影过程中要多切面扫查，尤其对于血栓易发部位应格外注意。

（2）占位：占位性病变都含血流灌注，造影过程表现为无增强—增强—消退。由于心脏占位性病变较为少见，而低机械指数超声造影是近年刚刚兴起的新技术，不同性质占位的超声造影图像尚有待进一步研究，目前可以肯定的是，通过造影占位与血栓不难鉴别。

4.对左心室致密化不全的诊断　心肌致密化不全又称为海绵状心肌或心肌窦状隙持续状态。它是胚胎发育早期网状肌小梁致密化过程失败导致小梁化的心肌持续状态存在，以较多突出的肌小梁和深陷的小梁隐窝为特征，伴随表现有左心室扩大，收缩及舒张功能减低，室性心律失常，心内膜血栓等。超声心动图中易与肥厚型心肌病和扩张性心肌病相混淆，尤其是当近场伪像影响，心尖段图像显示欠佳，心尖段致密化不全需与心尖部肥厚型心肌病、心尖部占位等相鉴别。超声造影可清晰显示心内膜缘，纵横交错的肌纤维条索表现为低增强，含血流的隐窝表现为高增强。这种特征性图像易于鉴别诊断。

5.增强血流信号　提高细小流束和低速血流的显示。包括：①增强彩色多普勒血流显示，如提高肺静脉、瓣膜口和冠状动脉的血流信号，以利于评价左心室舒张功能、估测瓣膜狭窄及关闭不全及探测冠状动脉血流；②增强过隔血流的显示，例如当可疑微小的房间隔缺损而过隔血流信号不明显时，外周静脉注射超声造影剂后，右心显影的同时，造影剂通过缺口在左心房内出现，可提示小房缺的存在。

（二）心肌声学造影（myocardial contrast echocardiography，MCE）

心肌声学造影是静脉内注射造影剂后，应用灰阶超声观察心肌灌注情况的新型诊断技术。其不仅仅通过LVO使心内膜缘清晰显示，对心肌厚度和运动幅度的观察更为灵敏准确，从而更有利于对节段室壁运动异常的观察，更重要的是结合自动追踪测量（auto-tracking contrast quantification，ACQ）软件进行图像定量分析，评价心肌微循环血流灌注情况。软件对选择的感兴趣区域自动生成灌注强度曲线并拟合函数：Y =A（1-e-βt）+ C，A 即峰值视频密度，反映局部微血管血容量；β表示微气泡平均速度，反映微循环平均流速，t 即脉冲间隔时间，局部心肌灌注量（myocardial blood flow，MBF）=A×β。MCE的应用目前尚处在探索阶段，近几年的报道在如下几个方面显示出优势。

1.心肌声学造影能够较好的评价冠状动脉灌注　有研究提示，经静脉MCE 观察到的心肌灌注变化与冠状动脉内多普勒导丝测定的冠状动脉血流储备（CFR）之间具有良好的对应关系：MCE 灌注缺损的减少与CFR 的改善有关，MCE 灌注缺损的持续存在与急性心肌梗死患者CFR降低后不再改善有关。

2.较为准确的估测心肌血流量　实验证明MCE对心肌血流量的测定与放射性微球法所测定的心肌血流量之间具有较好的相关性。Vogel等人对志愿者和心肌梗死患者进行心肌声学造影和正电子发射计算机断层成像（positron emission computed tomography，PET）检查，发现心肌声学造影测量A·β判断心肌血流量和血流储备与PET比较相关性较好。

3.估测局部冠脉血流储备，从而对微血管功能进行评价　Lafitte等人应用犬冠状动脉狭窄模型，通过比较静息状态时和腺苷负荷实验最大充血状态时的心肌灌注情况，可以了解灌注的储备。

4.判断心肌梗死后存活心肌　心肌微血管的密度和心肌收缩功能可反映心肌存活性，急性心肌梗死后微血管的开放是心肌存活的重要指征，再灌注后心肌血流灌注的减少或缺乏，表明心肌活性降低或无心肌存活。Korosoglou等人运用MCE联合低剂量多巴酚丁胺负荷试验（LDDSE）与PET进行比较，对缺血性心脏病患者和正常对照组的心肌存活性进行检测，发现定量诊断心肌存活性的敏感性为96%，特异性为63%，而核素成像的敏感性为90%，特异性为44%，对MCE的造影剂强度进行标准化后结果更为准确（图11-2-3）。

5.评价冠状动脉支架置入术后心肌微血管灌注的改善情况　冠状动脉造影所显示的心外膜下动脉的血流状态不能完全反映微血管水平的心肌灌注，而微血管水平的心肌灌注是决定心肌细胞是否得到充分血氧供应的重要因素，故微血管水平的心肌灌注的评价对于判断冠心病心肌梗死后患者的心功能及预后有重大意义。梗死心肌在冠状动脉支架置入术前存在微血管灌注降低，A、β、A·β值均较正常心肌低，提示这些心肌内存在微循环障碍，在冠状动脉支架置入术后相同部位心肌的灌注得以明显改善，尤其是A·β支架置入术后明显增大，表明相应心肌的供血在支架置入术后明显恢复。

6.提高负荷试验的准确性，减少负荷实验受观察者的主观影响　应用MCE后，更易观察心肌的运动情况，并且通过ACQ软件的定量分析，能够更为有效、客观地检出缺血及灌注储备减低的心肌，增加冠心病临床诊断及疗效评价的准确性。

图11-2-3　实时三维超声心动图结合心肌声学造影判断存活心肌

（三）右心腔声学造影

心脏超声造影技术最早起于右心腔声学造影，用以显示右心系统各腔室的解剖结构和血流状况，对先天性心脏病心内分流和瓣膜反流等异常血流的判断可提供非常有价值的信息。

1.确定解剖结构，诊断分流性先天性心脏病　右心超声造影可以用于检测心腔内右向左分流，诊断孤立性右心室发育不全、永存左上静脉畸形、左心室—右心房通道、房间隔缺损、卵圆孔未闭、主肺动脉间隔缺损、动脉导管未闭合并肺动脉高压等先天性心脏病（图11-2-4）。

图11-2-4　右心腔声学造影可见右心房、右心室有大量微泡充填（右），经未闭卵圆孔少量微泡进入左室

2.测定肺循环时间，评价心功能　根据外周静脉注射造影剂后，从右心显影到左心开始显影所需要的时间，心内存在异常分流的情况除外，即肺循环时间，可以帮助临床评价心功能。

3.观察静脉畸形引流、探测瓣膜关闭不全　造影剂微泡可增强多普勒信号，从而更易探测到畸形引流和反流。

4.判断右心腔大小、室壁厚度及有无占位等。

三、声学造影安全性

从现代声学造影进入临床开始，其安全性一直被医学界所密切关注，原因是任何静脉注射用造影剂都有其副作用，声学造影剂也不例外。其副作用包括两个方面：一是过敏反应，二是对微血管的机械损伤。

（一）过敏反应

2005年欧洲药品审评机构（EMEA）公布了在美国出现的3例冠心病患者死亡病例，在时间上与心脏超声造影有关联性，限制了sonovue在急性冠心病及其他严重的心脏病中的应用。2006年，意大利生物及医用超声协会（SIUMB）组织了21个医疗中心，专门调查了腹部超声造影的安全性，23 188例中，发生严重并发症的仅有2例，尚不足1/10 000，低于CT或MRI造影剂，1例表现为呼吸困难、支气管痉挛和血压轻度下降，另1例表现为意识不清、腰背部疼痛、严重血压下降和皮疹。在这次多中心调查中，总的副作用的发生率为1.25%，症状分别表现为瘙痒、头昏、血压下降、头痛、低热及恶心呕吐。2010年，李春伶等人报道了国内首例SonoVue过敏性休克，引起了超声界对声学造影过敏防治的重视。

（二）对微血管的机械损伤

造影剂微泡对微血管的机械损伤的影响因素包括触发式超声能量发射、造影剂剂量、超声机械指数等。有实验研究表明在负荷实验中采用瞬间高能量脉冲击破心肌内的造影剂微泡时（临床中常用于观察造影剂再灌注），有可能造成室性期前收缩和微血管损伤。为了安全起见，欧洲超声与生物学联合会（EFSUMB）2008年公布的超声造影剂使用规范与指南明确指出，对冠状动脉重度狭窄达3支或3支以上者，不建议选用Trigger 模式作超声心肌造影，以期保证医疗安全。

参考文献

［1］ Bokor D，Chambers J，Rees P，et al.Clinical safety of SonoVue，a new contrast agent for ultrasound imaging，in healthy volunteers and in patients with chronic obstructive pulmonary disease.Invest Radiol，2001，36（2）：104-109.

［2］ Olszewski R，Timperley J，Szmigielski C，et al. The clinical applications of contrast echocardiography，Eur J Echocardiogr，2007，8（3）：S13-23.

［3］ Hoffmann R，von Bardeleben S，Ten Cate F，et al.Assessment of systolic left ventricular function：A multi-centre comparison of cineventriculography，cardiac magnetic resonance imaging，unenhanced and contrast-enhanced echocardiography.Eur Heart J，2005，26：607-616.

［4］ Vogel R，Indermuhle A，Reinhardt J，et al.The quantification of absolutemyocardial perfusion in humans by contrast echocardiography：algorithm and validation.J Am Coll Cardiol，2005，45（5）：754-762.

［5］ Lafitte S，Masugata H，PetersB，et al.Accuracy and rep roducibility of coronary flow rate assessment by real-time contrast echocardiography：in vitro and in vivo studies.J Am Soc Echocardiogr，2001，14（10）：1010-1019.

［6］ Korosoglou G，Hansen A，Hoffend J，et a1.Comparison of real-time myocardialcontrast echocardiography for the assessment of myocardial viability with fluomdeoxyglueose-18 positron emission tomography and dobutamine stress echocardiography.Am J Cardio1，2004，94（5）：570.

［7］ Piscaglia F，Bolondi L.The safety of Sonovue in abdominal applications：retrospective analysis of 23188 investigations.Ultrasound Med Biol，2006，32（9）：1369-1375.

［8］ 李春伶，高永艳，马秀珠，等.SonoVue用于诊断腹部病变的价值及安全性.中国医学影像技术，2010，26（3）：508-510.

［9］ 周肖，智光，徐勇，等.小剂量腺苷负荷低能量心肌声学造影定量评价冠心病心肌灌注的临床研究.中华医学超声杂志（电子版），2009，6（4）：703-710.

［10］ 王雅婕，刘德英，刘政，等.超声造影在心脏负荷实验中对心肌微血管的损伤效应.中国超声医学杂志，2008，24（2）：106-109.