内皮细胞对血管生长的影响

基底膜是由增殖中的内皮细胞合成的，检测基底膜的合成速度也许可以提供一个衡量血管新生的敏感的量化指标。除了提供附着位点外，基底膜及其成分对细胞的生长和分化有重要的影响。基底膜对内皮细胞提供的调节信号可能是间接或直接的，可能是通过影响细胞骨架或者是经潜藏在内的生长因子所致。层黏连蛋白可以刺激毛细血管内皮细胞的增殖，而这种作用可以被Ⅳ型胶原调节，在新生血管形成中，层黏连蛋白跟随Ⅳ型胶原而出现，并且似乎与内皮细胞向新生血管远处迁移及增殖有关。基底膜合成抑制剂，可以抑制血管的新生，例如抑制脯氨酸、赖氨酸的羟化，可以抑制血管新生过程中胶原的合成，并且对已存在的血管无影响。

在募集外膜细胞，形成成熟血管方面，Tie－1受体和PDGF发挥着重要的作用。Tie是血管内皮细胞上特异的酪氨酸激酶型受体，包括Tie－1、Tie－2两种，由于尚未发现Tie－1受体的配体，所以目前大多数研究都集中在Tie－2受体。Tie－2受体的配体为血管生成素（angiopoietin，Ang）。Ang－1表达于内皮细胞，可引起Tie－2的自磷酸化，通过Tie－2招募平滑肌细胞和周细胞，促进血管重塑、成熟，对新生血管起稳定作用。

这里不得不提一下Ang－2的作用，Ang－2主要在血管改建的部位出现，阻断Ang－1的血管稳定作用。Ang－2能竞争性地抑制Ang－1的作用，减弱内皮细胞之间的连接，使内皮细胞与管壁支持细胞分离，这使得内皮细胞更易接触到新生血管诱导因子，从而对其发生反应，如当VEGF存在时，Ang－2可拮抗Ang－1促血管结构稳定的作用，消除血管基底膜和管周细胞对血管形成的限制，并增加内皮细胞对VEGF的敏感性，利于血管出芽、生长；如当VEGF缺乏时，Ang－2抑制Ang－1则有利于血管的消退。因此Ang－2对血管生成的影响与局部微环境有关。

PDGF是由多种细胞产生的肽类生长因子，PDGF对成纤维细胞、平滑肌细胞和中性粒细胞有趋化性，并能刺激多种细胞如血管平滑肌细胞、成纤维细胞、胶质细胞的分裂增生，通过刺激胶原合成和胶原酶的活化作用调节ECM的更新。PDGF还可以促进内皮细胞合成VEGF。

在以上这些所提到的以及另外一些现在研究不多却可能有重要作用的促血管生成因子的作用下，内皮细胞出芽、增殖，管腔形成，基底膜再生，新生血管最终趋于形成。必须提出的是一些细胞因子并不是只参与血管新生的某一阶段，这些细胞因子很多是多功能的并且在整个过程中都有作用，而且相互交错影响。

在新生血管发生过程中，也一直存在有血管生成抑制因子的作用，只是处于较弱的地位。与促血管生长因子的促血管新生作用相比，血管生成抑制因子可促进内皮细胞凋亡或抑制其生长。

此外，物理因素对新生血管也有影响。血管壁剪应力和壁剪应力梯度也是引起血管生长与重建的重要因素之一，对于细小血管，血浆层的存在对血管内壁剪应力和剪应力梯度产生较大影响，并且核心区内血液的非牛顿性也会对血管壁剪应力和剪应力梯度带来一定的影响。剪应力诱导的内皮细胞信号转导中的离子通道决定内皮细胞的机械感受特性，可调控内皮细胞对血流动力学的反应并参与细胞分裂、血管发生、创伤修复等过程的调控，但离子通道的生物物理特性及分子识别机制目前尚不明确。有研究发现长期使用双嘧达莫等扩血管药物对糖尿病患者有促进新生血管发生的倾向。

尽管人们观察到新生的血管基本上都是从已经存在的血管上生长出来的，近年来的研究却发现循环中存在着骨髓来源的血管内皮祖细胞（endothelial progenitor cell，EPC），EPC参与各类病理性血管形成过程。EPC的增殖能力显著强于内皮细胞，外周血中EPC数量远大于内皮细胞，EPC移植可以导致明显的原位血管形成，而内皮细胞并无此作用。组织损伤和缺血最终会产生缺血、缺氧、组织坏死、炎症等反应，促使实质细胞和炎症细胞合成并释放VEGF、bFGF等促血管新生因子，动员并趋化骨髓中的EPC整合到血管新生的活跃区域，EPC在血管形成促进因子的作用下聚集、分化成有活性的血管内皮细胞，并定向迁移、增殖形成血管。粒细胞－巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte macrophage colony stimulating factor，GM－CSF）是作用较强大的骨髓动员剂，它也是EPC的外源性动员剂之一。干细胞生长因子（stem cell growth factor，SCGF）是一种新发现的造血生长因子，它主要作用于造血过程的早期，促进造血前体细胞的生长，近年来的研究发现它能与VEGF共同促进EPC的动员。总之，新生血管形成的调控相当复杂，影响因素繁多，值得进一步研究。