外源性变应性肺泡炎（extrinsic allergic alveolitis，EAA），也称作变应性肺炎（hypersensitivity pneumonia，HP）。外源性变应性肺泡炎是易感个体反复吸入有机粉尘或化学活性物质所引起的免疫介导的肺部疾病，临床主要表现为发热、咳嗽、呼吸困难、低氧血症和全身肌肉及关节酸痛，其基本的病理组织改变是早期肺间质、肺泡和终末细支气管的弥漫性单核细胞浸润，其后为非干酪样坏死性肉芽肿，晚期可发展为肺间质纤维化。
一、病因及发病机制
本病可由多种不同的抗原物所引起，但其病理和临床有着相同的或类似的表现。已经证实有多种变应原可引起本病，它们的来源不同，多数为职业性接触抗原而发病。依接触抗原条件的不同，可分别称作农民肺、蔗尘肺、蘑菇工人肺、饲鸽者肺、化学工人肺等。近年来，一些与家庭环境有关的EAA也陆续出现如湿化器肺、空调肺、夏季型肺炎等。导致EAA的抗原大多数来源于微生物（如放线菌、细菌、真菌等）、动物、植物、小分子化学物质以及某些药物等。
吸入的抗原物质是否导致EAA的发生取决于宿主和有机物的性质。目前尚无一种免疫机制能解释所有的病理和临床表现。①宿主的因素：EAA的发生与宿主有密切的关系。在一定工作环境下，总有一小部分工人会出现EAA症状，其发生率虽然与接触粉尘有关，但经常为5%～20%。EAA多发生在成年人，儿童偶然发生。②有机粉尘：直接的毒性物质包括具有酶活性的化学物、内毒素、能导致非特异性沉淀素的物质和组胺、某些有机物进入体内后还可以直接激活补体途径，从而导致血管通透性的升高和化学趋化因子的释放，使白细胞向肺内聚集。有机物可以激活肺泡巨噬细胞，导致细胞因子（如MIP－1α、IL－1、IL－6、IL－8、IL－12，TNF－α、TGF－β等）、脂氧酶代谢产物、过氧化物和蛋白酶的释放，这些介质现已证实均参与了EAA的发生。③免疫病理机制：有研究表明Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型变态反应在EAA的发病中有关，特别是Ⅲ、Ⅳ型变态反应在EAA的发病中起重要作用。
二、病理改变
EAA的特征性病理改变包括以淋巴细胞渗出为主的慢性间质性肺炎，细胞性细支气管炎和散在分布的非干酪样坏死性肉芽肿。大多数不同的EAA具有相似的病理改变，其主要依赖于抗原吸入的强度和做活检时疾病所处的阶段。在疾病的早期（一般在发病的2周之内），病变主要累及呼吸性细支气管及相邻的血管和肺泡，肺泡和间质有明显淋巴细胞、浆细胞和激活的肺泡巨噬细胞浸润。巨噬细胞将通常有特征性的空泡样改变，融合的巨细胞有时也可见到。有的细支气管可发生阻塞，管壁遭到破坏，有25%～50%的病例可发生闭塞性支气管炎（BO），有15%～20%的病例可伴有闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎（BOOP）。肺泡毛细血管可出现血管炎表现，有纤维素沉着、小血栓形成以及中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和单核细胞的浸润。亚急性期（一般几个月后），病理可出现非干酪样坏死性肉芽肿，非常类似于结节病，但EAA的肉芽肿常在细支气管附近并单个存在，而结节病肉芽肿常常在支气管和胸膜下部位。慢性病例主要病理改变为肺间质纤维化，肉芽肿病变可以存在也可以消失。
三、诊 断
（一）临床表现
EAA的临床表现取决于以下几点：①吸入抗原的免疫性；②接触粉尘的模式，如时间、次数、剂量等；③机体的易感性；其中接触粉尘的强度及次数是更为重要的决定因素。
1．急性型 急性病例通常有明显的抗原接触史，典型在往往接触抗原后2～9h出现“流感样”症状，如发热（有时可高达40℃）、咳嗽、畏寒、乏力和呼吸困难。症状于6～24h最典型。体格检查可发现病人有发热、呼吸困难、甚至发绀。双肺可闻及湿啰音，但哮鸣音很少见。若脱离抗原接触，病情可于24～72h恢复。
2．亚急性型 持续暴露，临床症状较为隐匿，一般无发热，可有咳嗽、咳痰、乏力和呼吸困难，也可出现食欲缺乏、容易疲劳和体重下降。双肺底爆裂音常为体检发现。
3．慢性型 可由急性型转变而来，也可无急性型表现，即肺纤维化可以由反复大剂量吸入抗原引起，也可因长期小剂量吸入抗原引起。在疾病的晚期，常表现为进行性呼吸困难、乏力、食欲缺乏和体重下降。在不可逆的肺间质纤维化发生之后，体检可发现弥漫性爆裂音，少数可见杵状指。晚期病例常见呼吸衰竭和肺源性心脏病的体征。
（二）辅助检查
1．肺功能检查 大部分病例呈限制性通气功能障碍，表现在肺活量和其他肺容量的降低，肺弥散功能和肺顺应性降低，但气道阻力大多正常。血气分析表现为动脉血氧饱和度下降，运动后加重和轻度动脉二氧化碳分压的降低。部分病例随着急性期症状的缓解，肺功能可恢复正常。有少数病例在接触抗原早期可表现为阻塞性通气功能障碍。
2．胸部X线检查 急性期典型的表现是双侧肺出现斑片状浸润影，阴影呈间质性和肺泡结节型改变。这些阴影通常是双侧和对称性分布，有些可表现为肺门模糊，有些发病早期的病例胸部X线表现可完全正常。亚急性期表现为线样和小结节阴影，呈网状结节样改变，无纵隔或肺门淋巴结肿大，一般不伴有胸腔积液或胸膜增厚。慢性期主要表现为弥漫性肺间质纤维化，晚期可发展为“蜂窝肺”。
3．吸入激发试验 激发试验需要在特殊的实验室进行。最常见的阳性反应在吸入抗原后4～6h，病人可出现畏寒、发热、咳嗽、呼吸困难。体检肺部可闻及细湿啰音。肺功能出现限制性通气功能障碍，表现为FVC降低和DLCO下降。
4．支气管肺泡灌洗液检查 BALF检查对阐明EAA的发病机制有非常重要的意义。EAA的淋巴细胞以CD8＋淋巴细胞为主，CD8＋淋巴细胞的数量与急性期症状有高度相关性，随着EAA病程的延长，CD8＋数目逐渐下降，CD4＋增加。BALF检查的时间与病程也密切相关，在早期BALF中性粒细胞、补体和肥大细胞的数目明显增加。
5．血清IgG测定 EAA病人体循环中有高水平的针对特异性抗原的IgG抗体，但多数接触抗原又无症状的人群也有高水平特异性IgG存在，因此，特异性IgG的升高仅说明病人有慢性抗原接触史，对诊断意义不大。
6．皮肤抗原试验 由于皮肤试验反应的形式多样，如立刻的、迟发的和双向的，因此，皮肤抗原试验对EAA的诊断帮助不大。
（三）临床诊断标准
1．主要诊断标准 ①有抗原接触史或血清中有特异性抗体存在；②临床有EAA症状；③胸片或高分辨率CT符合EAA表现。
2．次要诊断标准 ①有双肺底啰音或捻发音；②双肺弥散功能降低；③血气分析示动脉低氧血症；④肺组织学有符合EAA的表现；⑤吸入激发试验阳性；⑥BALF中淋巴细胞升高。
至少4条次要标准加3条主要标准诊断才能成立。
四、鉴别诊断
1．支气管哮喘 常为特应质患者或有过敏性疾病的家族史。多于幼年发病。哮喘多突然发作，且有季节性，血和痰中嗜酸性粒细胞增多，治疗后可迅速缓解。发作时双肺满布哮鸣音，呼气延长，缓解后消失，且无症状，但气道反应性仍高。
2．特发性肺间质纤维化 慢性咳嗽，少许黏液性非脓性痰，进行性呼吸困难，双肺底可闻及Velcro啰音，严重者可见发绀并有杵状指。胸片见中下肺野及肺周边部纹理增多紊乱呈网状结构，其间见弥漫性细小斑点阴影。肺功能呈限制性通气功能障碍，肺弥散功能降低，血气分析表现为动脉血氧饱和度下降，确诊手段为肺活检。
3．感染性肺炎 无吸入变应原史，有发热、咳嗽、咳脓痰表现，双肺多局限肺实变征及湿啰音。白细胞可明显升高，吸入激发试验阴性。抗菌药物治疗可完全吸收。
五、治 疗
1．避免抗原接触 一旦发病，最有效和可靠的治疗手段是立即避免抗原接触，如调换工作环境、使用呼吸防护设备、清洁空气温度和湿度调节器，改善作业环境，降低职业性有机粉尘和环境抗原的吸入等。
2．吸氧 一般急性病例在脱离抗原或工作环境后数日症状可自行消失，肺功能恢复。对严重发作的病例伴有呼吸困难、发绀者应予吸氧。
3．糖皮质激素治疗 重症患者或慢性进展患者，除脱离工作环境、避免再吸入抗原外，可以给予糖皮质激素治疗。其近期疗效肯定，但其远期疗效尚待进一步研究。急性重症患者伴有明显的肺部渗出和低氧血症，经验性使用泼尼松30～60 mg／d，1～2周或直到临床、影像学和肺功能明显改善后减量，疗程4～6周。亚急性经验使用泼尼松30～60mg／d，2周后逐步减量，疗程3～6个月。如果是慢性，维持治疗时间可能需要更长。
4．必要时可用支气管扩张药，伴有肺部感染时应当加用相应的抗菌药物。
5．对慢性EAA病人 肺已明显纤维化者，也可以给予小剂量糖皮质激素治疗，激素仅对尚存的部分炎症有效，对已形成的纤维化、蜂窝肺无效。其他的非皮质激素类抗炎药物或系统性免疫调节药对EAA无效。
六、预 防
预防吸入有机抗原。农民收割谷物等，要晒干后入仓，防止霉变；饲养禽如鸽、鸟等时，应保持场地清洁，及时处理粪便及脱落的羽毛；工作时可用防护口罩，使用呼吸防护设备或调换工作环境。清洁空气温度调节器和空气湿度调节器的水要保持洁净，防止污染等。
（徐 玲）
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