血红蛋白和红细胞值均低于正常值

血红蛋白病（hemoglobinopathy）是由于血红蛋白分子的珠蛋白肽链结构异常（异常血红蛋白病），或珠蛋白肽链合成速率异常（珠蛋白生成障碍性贫血）引起血红蛋白功能异常的一组遗传性血液病。异常血红蛋白病是因控制珠蛋白肽链合成的基因突变，氨基酸序列改变，引起血红蛋白功能或理化性质异常，危害最大的是血红蛋白S病、血红蛋白C病，国内报道较多的是血红蛋白E病和不稳定的血红蛋白病。珠蛋白生成障碍性贫血包括α和β珠蛋白生成障碍性贫血两种。此外可见因接触或误服化学药物引起的获得性血红蛋白病。

经结构分析已证实的异常血红蛋白达600多种，但仅有不到1/3的异常血红蛋白伴有临床症状。据WHO估计，全球约有1.5亿人携带血红蛋白病基因，已将血红蛋白病列为严重危害人类健康的6种常见病之一。异常血红蛋白病在我国以云南、贵州、广西、新疆等地发病率较高，现已发现异常血红蛋白80多种，其中19种为我国首见。珠蛋白生成障碍性贫血多发于华南及西南地区。根据近10年来我国28个省、市、自治区近100万人口的普查资料，异常血红蛋白病的发病率为0.33%，α珠蛋白生成障碍性贫血的发病率为2.64%，β珠蛋白生成障碍性贫血的发病率为0.66%。

（一）血红蛋白S病

【概述】　血红蛋白S（hemoglobin S，HbS）是β珠蛋白链第6位谷氨酸被缬氨酸替代所致的异常血红蛋白（Hbα2β26谷→缬）。血红蛋白S病是常染色体显性遗传性疾病，又称镰状细胞贫血（sick-cell anemia）。本病主要见于非洲与美洲黑人，约0.15%美国黑人患本病。我国已有报道，患者亲代系非洲黑人。由于HbS处于缺氧状态时，其溶解度降低，各分子聚合，形成螺旋状细丝，使红细胞变形如镰刀状（此过程为镰变），红细胞膜变得僵硬，无法变形通过微循环，易被破坏发生溶血。同时引起血黏稠度增加，小血管淤滞栓塞，引起微血管阻塞范围扩大成为大面积梗死，酸中毒或组织缺氧进一步加重红细胞镰状变，可导致组织器官的损伤坏死。临床常见三种表现形式：①HbS纯合子（镰状细胞病）患者生后3～4个月，当HbF被HbS替代时，即开始出现症状和体征：如苍白，黄疸，肝、脾肿大，发育较差。由镰状细胞阻塞微循环而产生的症状可遍及全身，引起脏器功能障碍，表现为腹痛、气急、肾区痛、血尿。此外尚有手、足、关节骨骼肿痛及下肢溃疡等。患者躯干短小、四肢细长，性成熟延迟。可因造血旺盛而发生叶酸缺乏性贫血，也可因为再生障碍危象（特别是微小病毒B19感染引起的红系造血抑制）而使贫血突然加重，并发感染而致早年死亡。②HbS杂合子（镰状细胞特征）。③HbS与HbA基因杂合子，或HbS与HbC或海洋性贫血基因同时存在而形成双重杂合子。后两种临床无症状或偶有血尿，脾梗死等表现。

【检验】

1.血象。血红蛋白多在50～100g/L。红细胞大小不均，可有小细胞、大细胞、异型红细胞、嗜多染性红细胞、有核红细胞及靶形红细胞等，镰状红细胞少见。网织红细胞常大于10%。

2.重亚硫酸钠镰变试验阳性，可见大量镰状红细胞生成。

3.血红蛋白碱性条件下电泳，HbS位于HbA与A2间；酸性电泳时，HbS位于HbA的阳极端。纯合子HbS在80%以上，HbF2%～20%，HbA不存在。杂合子HbS约35%，HbA约60%，HbA2正常。患者常同时伴有叶酸缺乏。伴缺铁或α海洋性贫血时，HbS比例减少；伴β海洋性贫血时HbS比例增加，HbF增多。

【诊断】　根据病史、种族、家族史及临床表现，结合镰变试验和血红蛋白电泳的实验室检查结果，即可诊断。

（二）血红蛋白E病

【概述】　血红蛋白E（hemoglobin E，HbE）是β珠蛋白链第26位谷氨酸被赖氨酸替代所致的异常血红蛋白（Hbα2β262谷→赖）。血红蛋白E病是一种常染色体不完全显性遗传性疾病，因谷氨酸和赖氨酸理化性质相似，对血红蛋白分子的稳定性和功能影响不大。本症多见于东南亚，为我国各族人群中最常见的异常血红蛋白病，遍布南北16个省、区，以广东及云南省多见。HbE纯合子伴有轻度溶血性贫血，呈小细胞、低色素性。HbE特征是HbA与HbE基因杂合子，临床无症状，患者父母中至少一人为HbE特征。HbE与β海洋性贫血基因的双重杂合子的症状与重型β海洋性贫血相似，多在普查时被发现。

【检验】

1.轻度贫血，呈小细胞低色素性。靶形红细胞在HbE纯合子可达25%～75%，在HbE特征小于5%。网织红细胞轻度增加。红细胞渗透脆性减低。

2.血红蛋白电泳，纯合子HbE高达90%以上。在碱性pH电泳时，HbE与A2泳速相同，但HbE浓度高，HbA2即使在病理情况下，亦罕有高于10%者，HbF正常或略增高，HbA则缺如。杂合子HbE30%～40%，其余为HbA。

3.HbE对氧化剂不稳定，异丙醇试验多呈阳性，热变性试验也轻度阳性。部分患者变性珠蛋白小体生成率略增高。

【诊断】　根据病史、种族、家族史及临床表现，结合血片靶形红细胞增多和血红蛋白电泳的实验室检查结果，即可诊断。

（三）不稳定血红蛋白病

【概述】　不稳定血红蛋白（unstable hemoglobin，UHb）是由于控制α或β珠蛋白肽链与血红素紧密结合的氨基酸发生替代或缺失，损害肽链的立体结构或减弱血红素的结合力，形成分子结构不稳定的异常血红蛋白。这类不稳定血红蛋白易受氧化而丢失血红素，在红细胞内聚集沉淀形成变性珠蛋白小体（Heinz小体），使红细胞膜变僵硬，易被脾脏破坏，导致溶血性贫血，称为不稳定血红蛋白病（unstable hemoglobin syndrome）。本病属常染色体共显性遗传，但不少患者无家族史。迄今已发现90种以上不稳定血红蛋白，种类虽多但总发病率较低。

各种不稳定血红蛋白病的临床表现轻重不一，按其贫血程度可分为四组：①重度溶血性贫血：常为β链氨基酸替代或缺失引起，1岁内起病，表现为慢性溶血性贫血，血红蛋白40～80g/L，网织红细胞20%～75%，切脾不能改善贫血；②中度溶血性贫血：儿童或青春期起病，脾大，发作性黄疸，血红蛋白60～100g/L，切脾可使贫血减轻或消失；③轻度贫血或无贫血：网织红细胞轻度增高，感染及服用氧化剂药物均可引起急性溶血发作，甚至发生溶血危象；④无贫血及任何临床症状，但实验室检查可有不稳定血红蛋白检出。

多数患者在溶血发作时尿液呈深褐色或黑色，为血红素与珠蛋白肽链解离后产生的二吡咯色素尿。同时伴有高铁血红蛋白血症的患者可出现发绀。脾切除或急性溶血期患者红细胞内可见变性珠蛋白小体，未切除脾脏及非急性溶血期病人，变性珠蛋白小体生成试验高于正常。热变性试验及异丙醇试验是诊断本病简便、敏感并具有一定特异性的试验。血红蛋白电泳对不稳定血红蛋白检出率不高，聚丙烯酰胺凝胶电泳可分辨出不稳定血红蛋白和潜在性异常血红蛋白。

（四）珠蛋白生成障碍性贫血

【概述】　珠蛋白生成障碍性贫血又称地中海贫血（mediterrean anemia）或海洋性贫血（thalassemia）简称海贫，是常染色体不完全显性的一组遗传性疾病。是由于珠蛋白基因缺失或缺陷使血红蛋白中的珠蛋白肽链的合成受到抑制，导致血红蛋白中至少一种珠蛋白合成缺乏或不足，而引起的贫血或病理状态。根据珠蛋白链形成受抑制情况的不同，将其分为α珠蛋白生成障碍性贫血、β珠蛋白生成障碍性贫血和βδ珠蛋白生成障碍性贫血等。

1.α珠蛋白生成障碍性贫血 α珠蛋白生成障碍性贫血又称α地中海贫血，是由于第16对染色体上连锁的α珠蛋白基因的缺乏或缺陷，使α珠蛋白链生成受抑制引起的α链合成不足，HbA减少的小细胞低色素性贫血，国内以华南及西南地区多见。当α珠蛋白链缺乏时，没有足够的α链与β链配对形成HbA（α2β2），多余的β链聚合成HbH（β4），当α珠蛋白链完全缺乏时，胎儿时期无HbF（α2γ2），多余的γ链聚合成Hb Barts（γ4）。α基因共有四个（父源和母源各两个），根据α地中海贫血基因缺失的数目，临床主要分为三型：

（1）重型α珠蛋白生成障碍性贫血-胎儿水肿综合征：由于缺乏4个α基因，无α链合成，胎儿期合成的γ链聚合成Hb Barts（γ4），与氧亲和力高，在组织中释放氧极慢，影响发育造成胎儿全身水肿，轻度黄疸，皮肤苍白，心脏扩大，肝脾肿大，腹水，胸腔及心包内积液，常于30～40周死于宫内或产后数小时死亡。血象表现为血红蛋白明显下降，红细胞中心淡染，靶形、异形及有核红细胞增多，网织红细胞明显增多。渗透脆性减低，红细胞寿命缩短，出现严重溶血。胎儿血中Hb Barts大于90%，而无HbH、HbA2及HbF。

（2）中间型α珠蛋白生成障碍性贫血-血红蛋白H病：患者缺失3个α基因，α链合成少，多余的β链聚合成HbH，HbH与氧亲和力高比HbA高10倍，氧不易释放而发生溶血。出生时可无症状，随着年龄的增长出现贫血、黄疸、肝脾肿大，并因妊娠、感染等加重贫血。其脐血中可发现含量在25%左右的Hb Barts，1岁以后HbH增多。血象呈小细胞低色素性靶形红细胞增多，渗透脆性减低，热不稳定试验、异丙醇试验呈阳性，大部分红细胞可见HbH包涵体，红细胞寿命缩短。

（3）轻型α珠蛋白生成障碍性贫血分为静止型与标准型：静止型缺失1个α基因，仅有轻度α链合成减少，α/β链合成比率为0.9，无临床症状。标准型缺失2个α基因，α/β链合成比率为0.6，可见轻度贫血或有其他临床表现，红细胞呈小细胞低色素性，出现少量靶形红细胞，网织红细胞轻度减低，渗透脆性轻度减低，异丙醇试验弱阳性，偶见包涵体。出生时检查Hb Barts可占5%～15%，几个月后消失。

2.β珠蛋白生成障碍性贫血 β珠蛋白生成障碍性贫血又称β地中海贫血，是由于第11对染色体上β珠蛋白基因点突变，使β珠蛋白链生成受抑制，HbA合成不足形成的小细胞低色素性贫血。在正常情况下，α链与β链的合成速度大致相同，β地中海贫血时，α链的合成速度超过β链，多余的α链聚合成不稳定的四聚体（α4），形成不溶性的变形产物，沉淀于细胞膜上，损害红细胞表现为不同程度的溶血。同时δ、γ链代偿性增多，与多余的α链聚合形成HbA2和HbF。根据基因突变的情况和临床特征本病分为三型：

（1）重型纯合子β珠蛋白生成障碍性贫血：父母双方均为轻型杂合子β珠蛋白生成障碍性贫血，病情严重，常于儿童期夭折，少数较轻，可活至成年，贫血在出生后1年内逐渐加重，生长迟缓，肝脾明显肿大，可有轻度黄疸，骨髓造血功能亢进、骨髓腔变宽、皮质变薄所致的“蒙古人样”面容：头大、眼距增宽、马鞍鼻、前额突出、两颊突出。贫血严重，呈明显小细胞低色素性，红细胞大小不等，靶形细胞和嗜碱性点彩红细胞多见，网织红细胞增生。渗透脆性减低，HbF常在30%～60%，甚至可达90%，HbA缺乏或极度减少。骨髓红系过度增生，细胞内外铁增多。

（2）中间型β珠蛋白生成障碍性贫血：轻度至中度贫血，患者大多可存活至成年，其肝脾肿大、面部改变与骨骼改变均较重型轻。

（3）轻型杂合子β珠蛋白生成障碍性贫血：轻度贫血或无任何症状，发育正常，无面部骨骼改变，一般在调查家族史时发现。

【检验】

1.血象 呈小细胞低色素贫血，轻重不一，严重者血红蛋白可达20～30g/L。网织红细胞增高，外周血中可见有核红细胞。红细胞常大小不等、中心淡染扩大，靶形红细胞多见。

2.骨髓象 有贫血者呈红系增生性改变，粒红比例显著倒置，呈无效性增生和原位溶血。

3.红细胞渗透脆性减低 血红蛋白电泳β地中海贫血患者HbA2和HbF增加，α地中海贫血患者有HbH和Hb Barts增加。

4.特殊试验 寡核苷酸探针杂交、限制性内切酶酶谱及聚合酶链反应进行基因诊断，肽链测定及α链与β链合成速度测定可分别检测各肽链的病变。

【诊断】　根据病史、家族史及临床表现，结合血片和血红蛋白电泳的实验室检查结果，即可诊断和分型。并与其他的小细胞低色素性贫血如缺铁性贫血进行鉴别。