药理学特性

低分子量肝素（低分子肝素，LMWH）是通过化学或酶学解聚的方法从普通肝素中衍生出来的片段，其长度约为普通肝素的1／3。由于它们是通过不同的解聚方法制备的，因此其药物动力学特性和抗凝谱有某种程度的差别，在临床上不能相互代替（表13－2）。LMWH平均分子质量为4　500～5　000Da，分布范围在1　000～10　000Da。肝素解聚后产生低分子量片段，与蛋白或细胞的结合力降低。实际上，普通肝素与LMWH的抗凝活性、药物动力学特性以及其他生物学方面的所有差异都来自于LMWH结合力较低。同普通肝素相比，LMWH灭活Ⅱa的能力较差，因为多数低分子肝素＜18个糖单位，不能与抗凝血酶和Ⅱa同时结合。LMWH具有良好的剂量反应关系，与其同血浆蛋白结合力下降有关。同普通肝素相比，LMWH与巨噬细胞和内皮细胞结合较少，被细胞灭活少，因而血浆半寿期较长，而它与血小板和PF4结合力下降则可以解释HIT发生率较低的原因。最后，LMWH与成骨细胞结合力较差，因而使得破骨细胞不易被激活，骨质丢失较少。LMWH主要通过肾脏途径清除，肾功能衰竭的患者生物半寿期延长。

表13－2　不同低分子肝素的制备方法

同普通肝素一样，LMWH通过增强抗凝血酶的活性来发挥抗凝效应，它与抗凝血酶的相互作用也是由独特的戊糖序列介导的。由于肝素、抗凝血酶和凝血酶之间形成三重复合体至少需要18个糖单位，因此符合上述糖链长度标准的低分子肝素只有25%～50%；而所有含有高亲和力戊糖的LMWH都能灭活因子Ⅹa。实际上，多数肝素分子都含有至少18个糖单位，肝素的抗因子Ⅹa／抗因子Ⅱa比率为1∶1；而低分子肝素的抗Ⅹa／抗Ⅱa活性比率依据其分子大小分别在在2∶1～4∶1，但这种比值大小的临床意义尚不明确。

同普通肝素相比，低分子量肝素（LM－WH）抗因子Ⅱa活性相对低，在实验动物中有较好的效益－风险比，有优秀的药物动力学特性。LMWH随着分子量的减小对aPTT的作用也逐渐降低，但仍可抑制活化的因子Ⅹ（因子Ⅹa）。肝素的aPTT活性主要反映了它的抗因子Ⅱa活性。抗因子Ⅹa活性与抗因子Ⅱa活性的分离（以aPTT测量值表示）在1976年就有过描述，并且预见到任何肝素分子，不论糖链长短如何，如果含有高亲和力的特殊戊糖结构，都会催化灭活因子Ⅹa，而以后的试验则逐渐阐明了LMWH与普通肝素抗凝谱差异的原因，只有分子质量在5　400Da以上的肝素分子才有灭活因子Ⅱa的能力，而LMWH多数分子的分子质量在5　400Da以下。