髓系肿瘤伴重排

【概述】

一种独特类型的髓系肿瘤伴有位于染色体5q31～33上的PDGFRB基因重排（myeloid neoplasms with PDGFRB rearrangement）。通常为t（5;12）（q31～33;p12）导致ETV6-PDGFRB融合基因形成。伴有5q31～33断裂点的异位导致不同的融合基因形成，也与部分PDGFRB结合。伴t（5;12）的病例，以及变异型异位导致合成一种异常的、结构上活化的酪氨酸激酶。本病细胞起源于多能造血干细胞，能向中性粒细胞、单核细胞、嗜酸粒细胞及肥大细胞分化。最常见的血液学特点为CMML的表现（常伴嗜酸粒细胞增多），但有些患者具有不典型慢性髓系白血病（aCML）（常伴嗜酸粒细胞增多）、CEL及MPN伴嗜酸粒细胞增多的特征。个别病例为AML，很可能再加上原发性骨髓纤维化以及幼年型粒-单核细胞白血病，后者伴有变型的融合基因。嗜酸粒细胞增多常见，但并非一成不变。可发生急性转化，常在相对短期内发生。MPN伴PDGFRB重排对酪氨酸激酶抑制剂如伊马替尼治疗敏感。

【临床特点】

男性常见（男∶女=2∶1），发病年龄范围广（8～72岁），发病高峰为中年人，中位年龄为40多岁。MPN伴t（5;12）（q31～33;p12）为多系统疾病。外周血及骨髓常受累。嗜酸粒细胞浸润组织并释放细胞因子、体液因子或颗粒性内容物，可导致一些脏器组织损害。患者常有脾大，少数有肝大。部分患者皮肤浸润，部分心脏损害导致心衰。血清类胰蛋白酶可轻度或中度升高。绝大多数患者伊马替尼治疗有效。

【实验室检查】

1.外周血　白细胞数增多。可有贫血及血小板少。中性粒细胞、嗜酸粒细胞、单核细胞及前体嗜酸粒细胞、前体中性粒细胞不同程度增多。罕见嗜碱粒细胞显著增多。

2.骨髓　因粒系（中性及嗜酸粒细胞）生成活跃而增生极度活跃。慢性期外周血与骨髓原始细胞数<20%。

3.细胞化学　嗜酸粒细胞、中性粒细胞及单核细胞细胞化学染色无特殊异常。

4.遗传学　包含5q31～33断裂点在内的染色体易位导致含有PDGFRB的融合基因形成，最常见为t（5;12）（q31～33;p12）所致。ETV6-PDGFRB（以前称为TEL-PDGFRB）融合基因形成。ETV6-PDGFRB可由复杂的染色体易位构成。文献报道1例源于4处染色体易位（1;12;5;12）（p36;p13;q33;q24），另一例易位与ins（2;12）（p21;q?13q?22）有关。5q断裂点可以为5q31，亦可为5q33，尽管PDGFRB的基因谱位点为5q31～32。并非所有t（5;12）（q31;p13）都能形成ETV6-PDGFRB融合基因，无融合基因的病例不能归入本型中，因为这种类型用伊马替尼治疗可能无效。由于RT-PCR适合所有已知断裂点的引物，WHO建议该方法用于确诊ETV6-PDGFRB融合基因。对于MPN伴有t（5;12）的患者，若无法进行分子遗传学分析，可行伊马替尼实验性治疗。

已报道了一些分子遗传学变型的MPN伴ETV6-PDGFRB融合基因患者。AML复发伴嗜酸粒细胞增多者有获得性t（5;14）（q33;q22）伴TRIP11-ODGFRB融合基因。一些有PDGFRB重排者，伴有第二种未知基因的受累，常见复杂性基因重排（如小的倒位与易位）。由于受治疗的影响，所有具有5q31～33断裂点疑诊为MPN的患者无论是否伴有嗜酸粒细胞增多，都要进行FISH分析。需要说明的是，即便Southern Blot方法检测到PDGFRB重排，但FISH分析并非总能检测得到。若用经典的细胞遗传学方法未检测到5q31～33断裂点，则不必进行分子遗传学分析，因为到目前为止，所有报道的病例都有细胞遗传学分析能发现的异常。

【骨髓病变特点】

骨髓组织肥大细胞增多，细胞可呈梭形。网状纤维增多。慢性期时，外周血与骨髓原始细胞数＜20%。

【免疫表型】

除具有相应髓系肿瘤（如CMML、CEL）的免疫表型特点外，肥大细胞表达CD2与CD25。

【诊断】

骨髓增殖性肿瘤伴ETV6-PDGFRB融合基因或其他PDGFRB重排的诊断标准:骨髓增殖性肿瘤常伴有显著嗜酸粒细胞增多及有时伴有中性粒细胞增多或单核细胞增多及存在t（5;12）（q31～33;p12）或变异型易位或有ETV6-PDGFRB融合基因或有PDGFRB重排。由于t（5;12）（q31～33;p12）并非总是导致ETV6-PDGFRB融合基因形成，迫切需要通过分子遗传学方法确定。如无法进行适当的分子遗传学分析，若为Ph阴性的MPN伴有嗜酸粒细胞增多及有5q31～33断裂点易位时，应疑为本病。

【预后及预测因素】

在伊马替尼出现之前，中位生存期＜2年。但尚无伊马替尼治疗的患者生存期的可靠数据，在小样本（10例）中，中位生存期为65个月。随着对患者的确诊及诊断时就开始适当治疗，中位生存期可能会延长。

（王　微）