由小到大和由大到小

1.6　由小到大和由大到小——肝癌临床研究中的思路

汤钊猷：医学与哲学，1996，17：505～507

在我从事肝癌临床研究19年时，我曾写过一篇体会《变与促变》。大意是：我们过去19年肝癌的临床研究可归纳为“识变”和“促变”四个字，即努力认识肝癌本身的“变化”规律以达到早期发现和早期诊断，以及促进肝癌的“变化”以达到治疗的目的。再过两年，我从事肝癌临床研究将整整30年，回顾肝癌临床研究的整个历程，这个“变”字，贯穿其中，无处不有，而且永无止境。可惜我不是搞哲学的，因此没有水平将这些认识提高到理论的高度。

在过去的19年中，肝癌的临床研究主要是小肝癌研究。小肝癌的早期发现，是通过由等病人改“变”为找病人而实现的；由于肝癌标记物甲胎蛋白的应用以及医学影像学的进步，小肝癌的诊断实现了由难到易的转“变”；过去认为是正确的肝叶切除，但应用到伴有肝硬化的小肝癌则“变”成不正确的，而过去认为不正规的局部切除则“变”为是小肝癌正确的切除术式；一百年来肝癌被认为是不治之症，如今则已“变”成部分可治之症；过去认为肝癌是多中心发生，但小肝癌切除后有长期生存者，使人们对这个问题的认识改“变”为肝癌既有单中心发生，又有多中心发生，而且在后来的分子生物学研究中也得到证实；历来认为肝癌是急性癌，其病程极短，而小肝癌的研究则又证明肝癌如同其他实体瘤一样，也有一个不短的发生、发展阶段，从而改“变”了肝癌自然病程的概念；我国肝癌研究的国际地位也因小肝癌等研究而逐渐由低“变”高，在1990年的第15届和1994年的第16届国际癌症大会上，我们成为肝癌分组会的主席。概言之，“变”字在小肝癌研究中体现在：早期发现的“等”与“找”，诊断的“难”与“易”，切除术式的“是”与“非”，预后的“不治”与“部分可治”，肝癌发生的“多中心”与“单中心”，病程的“短”与“长”，国际地位的“低”与“高”，等等。

小肝癌研究中的“变”似乎已到了尽头。但是今年的研究继续表明这个“变”仍然不断出现，而且似无尽头。

肝癌切除后的复发过去认为是再切除的禁忌证，如今对复发再切除却“变”成适应证，变成进一步延长生存期的最主要的手段，是不是过去的结论错了呢？不，过去的结论仍然正确，问题是情况变了。过去复发一旦发现，肿瘤已很大，做再切除和不做再切除的生存期相仿。现在人们发现，小肝癌早期发现和早期诊断的原理同样适用于手术切除后复发的早期发现与早期诊断，只要术后每2～3个月随访甲胎蛋白和超声显像，就可以发现亚临床期的复发，即尚无临床症状的复发。而小肝癌的早期切除的原理也同样适用于亚临床期复发的治疗。随访证明，对亚临床期复发的再切除，可使5年生存率在原有基础上再提高10%～20%，这是目前任何疗法所达不到的。之所以有这个提高，主要是再切除时，肿瘤已由过去的大“变”现在的小。由于这一措施，小肝癌切除后的5年生存率由1971～1981年间的47%（66例）提高到1983～1994年间的63.5%（519例）。我们取得的这个提高既有新技术的参与，即甲胎蛋白检测和超声显像用于随访，但主要的还是思维，因为甲胎蛋白和超声检测已沿用多年。

图1.6-1　1996年发表在《医学与哲学》杂志上的文章《由小到大和由大到小——肝癌临床研究中心思路》

大家公认，大肝癌的治疗效果差，小肝癌的治疗效果好，因此要千方百计去发现小肝癌。发现小肝癌最主要的办法是普查，即对有肝病背景的肝癌高危人群定期用甲胎蛋白和超声去监测，或者如上所述对肝癌根治性切除后的病人定期检测。但很少有人会想到能够在大肝癌中去找小肝癌。肝癌可以由小变大，但很少人想到肝癌也同样可以由大变小（图1.6-1）。20世纪70年代我们在不能切除的大肝癌的综合治疗中看到个别病人的肝癌经治疗后肿瘤明显缩小。那时想，这只是偶然现象。但我们经过整个80年代的研究，发现肝癌是可能由大变小的。使用肝动脉结扎和插管治疗，加上放射免疫治疗或局部外放疗，一定比例的大肝癌可缩小变成小肝癌。说明小可变大，大也同样可能变小。1+1=2是人之常识，但我们在由大变小的研究中发现1+1可以＞2。1+1＋1=3之所以变为1+1＋1＞3，是由于在综合治疗观察到一些老的治疗方法如综合得当，可以出现1+1＞2的现象。我们在动物实验中也证明了这一点。3种单一应用均不足以消灭肿瘤的疗法合用，使部分动物的肿瘤完全消失（图1.6-2）。过去遇到这种肿瘤明显缩小的情况是尽可能保持其稳定，很少想到是否可以切除。但在70年代末，我们对其中一位病人在肿瘤缩小后加以切除。原来估计，这个病人的预后不会太好，因为这样大的肝癌如果不切除，一般只能活半年；即使切除，5年生存率也不会提高。但万万没有想到，72位“不能切除肝癌的缩小后切除”的5年生存率竟高达52.1%。这个5年生存率明显高于大肝癌切除的34.6%，而与小肝癌切除的5年生存率（62.9%）相媲美。这是由于切除时已不再是大肝癌，而是已变成小肝癌。这些提示，如果能将大肝癌变为小肝癌则不能切除有可能转变为能切除，没有根治希望就可能变为有根治希望。

图1.6-2　肝癌治疗由大变小的途径

回顾肝癌临床研究的历史，20世纪50～60年代由于大肝癌的切除，使肝癌病人中的5%～10%受益；70年代以来，小肝癌的研究，又使第二个5%～10%的病人受益；80年代以来，不能切除肝癌的缩小后切除，又将使第三个5%～10%的病人受益。所有这些都无一不与“变”有关。在临床工作中，“不变”是相对的，暂时的；而“变”则是绝对的，永无止境的。事物总是不断地向它的对立方面转变。所有改革和创新其实质就是“变”。当然，“变”是有条件的。要把大肝癌变为小肝癌，需要有效的治疗。在癌症缺少特效疗法前，综合治疗就是一条出路。在综合治疗中，局部治疗占有重要地位。过去认为癌症是全身性疾病，因而强调全身治疗。但近年由于早期发现和早期诊断的进步，不少癌症可以在其仍局限于局部时被发现。因此，癌症的局部治疗已成为当前癌症治疗的一个趋势。癌症治疗之所以由强调全身治疗“变”为既注重全身治疗（如生物治疗），又强调局部治疗，一是由于癌症的发现已由较晚“变”为较早，二是由于已有较多有效的局部治疗方法出现（例如经肝动脉的化疗栓塞、瘤内无水酒精注射等）。当然“变”也同样有一定限度，如同人可以延年益寿，但不能永生。

总之，经过近半个世纪的努力，只有大约20%的肝癌病人可能得到有效的治疗，而80%的病人仍需要人们的不懈努力。有希望得到救治的病人由少“变”多，这也是必然的规律。新理论、新技术和新方法的运用是重要条件，但如果能够更自觉地应用辩证思维，病人得到救治就可能更快些、更多些。