一、钙黏素的转变
肿瘤在发生发展过程中，众多基因表达和蛋白质功能发生了改变，而细胞-细胞连接与细胞-基质连接的转变在促进肿瘤细胞的迁移、侵袭和转移播散中占据了核心位置。钙黏素家族最主要的成员E-cadherin在大多数上皮来源的肿瘤中总是随着肿瘤的发展进程而丢失，肿瘤小鼠模型中强制下调E-cadherin可促进肿瘤的侵袭和转移。
E-cadherin的启动子受特异转录抑制因子的负调控，这些特异转录抑制因子包括Snail、Slug、SIP1、δEF1、Twist和E12/E47，E-cadherin启动子受高度甲基化修饰而被抑制。某些转录抑制因子在人类肿瘤细胞的侵袭前缘特异表达，并且它们的表达受一些促进肿瘤发展相关信号转导通路的调控，包括Wnt、TGF-β、FGF、EGF、STAT3（signal transducer and activator of transcription 3）以及NF-κB（nuclear factor-κB）信号通路（图7-1）。各种转录抑制因子中，研究最多的是Snail。Snail是一个极不稳定的蛋白，它被GSK-3β（glycogen synthase kinase-3β）快速磷酸化后通过泛素-蛋白酶体途径降解，抑制GSK-3β的功能的后果是Snail通过一种NF-κB依赖的途径上调，导致E-cadherin表达抑制和上皮细胞向间叶细胞的转变（EMT）。而赖氨酰氧化酶2和3的修饰可稳定Snail并促进EMT和肿瘤侵袭。
E-cadherin还可以在蛋白质水平被下调。受体酪氨酸蛋白激酶如EGFR、c-Met、IGF-1R、FGF受体（FGFRs）和非受体酪氨酸蛋白激酶c-Src都可使E-cadherin和catenins磷酸化，导致被E3连接酶Hakai泛素化并经由内吞作用而降解。最后，由TGF-β和HGF/SF诱导的蛋白酶如MMPs剪切E-cadherin，从而破坏cadherin介导的细胞与细胞间的连接。
那么E-cadherin功能的丧失是通过什么途径引起肿瘤转移的呢？首先，E-cadherin的丧失破坏了相邻细胞间的粘连，有利于恶性细胞脱离上皮细胞层；其次，E-cadherin的丧失直接影响到了肿瘤细胞迁移和肿瘤生长相关的信号通路，包括Wnt信号通路和Rho蛋白家族GTPase调控的actin骨架等（图7-2）。然而，E-cadherin的丢失仅仅构成了EMT的一部分，它还往往伴随着间叶细胞的cadherin（如N-cadherin）的表达上调，后者可增强肿瘤细胞的运动迁移能力。因此，除了E-cadherin的丢失外，N-cadherin的升高（cadherin的转换过程）对肿瘤的侵袭和转移播散起了重要作用，cadherin的转换不仅改变了肿瘤细胞的连接，还改变了多个信号通路以及转录应答（图7-3）。
图7-2 丧失E cadherin功能后的信号转导通路
（引自Gerhard Christofori，2006）
α，α-catenin；Dsh，dishevelled；Frz，frizzled。
a.随着E-cadherin功能的丢失，β-catenin（β）被结肠腺瘤样息肉病基因（adenomatous polyposis coli，APC）-axin-GSK-3β复合物捕获，并被GSK-3β磷酸化。磷酸化后的β-catenin与E3泛素连接酶复合物的亚基βTrCP特异性地结合并被泛素化，然后降解。
b.当Wnt信号转导通路激活时，GSK-3β的活性被抑制，β-catenin不能被其磷酸化，而是转位入核。通过与转录因子TCF/Lef-1的协同作用来调节细胞增殖和肿瘤发展相关基因的表达。
c.随着E-cadherin黏附复合物的解体，被替换的p120抑制RhoA的活性而激活Rac1和Cdc42，后两者可调控细胞骨架及肿瘤细胞的迁移行为。
在上皮细胞-间质细胞转变过程中，随着E-cadherin的丢失，N-cadherin的表达往往被上调（该过程被称作钙黏素转变）。N-cadherin具有多重功能，所有这些功能都有助于肿瘤的侵袭和转移。
图7-3 N-cadherin的多重功能
（引自Gerhard Christofori，2006）
a.基质中表达N-cadherin的细胞间的连接。
b.与FGFR的连接并使其激活，导致典型FGFR信号复合体的组装，并激活其下游的磷酸酯酶Cγ（PLC-γ），PI（3）K和MAPK等信号通路，由此促进细胞存活、迁移和侵袭。
c.胞外部分被MMP剪切并释放，被释放的N-cadherin抑制由其介导细胞-细胞连接和/或激活相邻细胞的FGFR信号转导通路。
d.被γ分泌酶样蛋白酶剪切后C-末端转位入核，抑制CREB结合蛋白（CBP）介导的基因表
二、具有免疫球蛋白结构域的细胞黏附分子
免疫球蛋白超家族的成员（Immunoglobulin-domain cell-adhesion molecules，IgCAMs）在肿瘤发展过程中起重要作用。如细胞黏附因子（cell-adhesion molecule，CAM）L1是结直肠癌细胞中Wnt/β-catenin信号通路的直接靶点，它在细胞的侵袭前缘大量表达，促进运动、转化和肿瘤生成。L1通常与ADAM10共表达，ADAM10是一个金属蛋白酶，可剪切L1使其胞外结构域脱落。以相似的方式，神经元CAM（NrCAM）是Wnt通路的天然靶点，可促进肿瘤生成和转移，它在结直肠癌和黑色素瘤中被上调。与之形成对比的是，神经CAM（NCAM）在多种肿瘤中被下调，其结果是形成淋巴结转移。与N-cadherin相似，神经元和肿瘤细胞中NCAM和L1能够结合并激活FGFRs，从而调控β1integrin介导的细胞-基质间的黏附、神经突的伸长及细胞迁移。
三、整合素
整合素（integrin）是一类细胞表面受体，是由α和β两个跨膜亚基形成的异源二聚体，不同亚基的组合形成不同的蛋白亚型，与胞外基质（ECM）中的配体结合并连接胞内的actin骨架，配体包括fibronectin、vitronectin、laminin和collagen等。重要的是，与胞外这些组分的结合能够激活整合素，继而引发胞内的信号级联反应，调节细胞的增殖、存活、极性、运动及分化等过程。由于整合素家族成员众多，功能各不相同，所以整合素在肿瘤进程中的作用有待进一步阐明。在分离和移动过程中，肿瘤细胞不仅依赖细胞与细胞间的，还依赖细胞-基质连接的改变，牢固的细胞与基质间的连接必须被破坏，而瞬时和较弱的连接对迁移又是必需的，这种复杂的情形使得评价细胞-基质连接在恶性肿瘤发展过程中的作用变得很困难。涉及整合素功能的一条信号通路在上文c-Met通路中已经讨论过了，整合素介导的另外一条与转移相关的信号转导通路的例子是随着periostin的发现而阐明的，periostin在转移的大肠癌中高表达，endothelial似乎可以通过integrinαvβ3来激活protein kinase B/Akt介导的存活途径来阻止肿瘤细胞及内皮细胞的凋亡。
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