海洋真菌与生物制药工程

与陆地微生物相反，海洋放线菌不再是海洋微生物药物的主要来源，取而代之是真菌，然后依次是细菌和放线菌。

海洋真菌的分布很广，可以出现在所有的气候区和所有的盐浓度环境中。它们能从不同来源的海洋基质中找到，如海洋中漂浮的木头、海底沉积物、海洋动植物的体内或体表。但相对于海洋细菌和放线菌天然产物研究的巨大成就，海洋真菌活性成分的研究自20世纪80年代中期才开始有零星的报道。第一个被报道的海洋真菌活性产物为抗生素leptosphaerin。直到近年，随着对海洋微生物研究的深入，海洋真菌因资源优势、种类繁多及新颖的代谢产物，成为海洋天然活性物质的研究热点，研究者从真菌中发现了越来越多的生物活性物质。

海洋真菌的70%～80%的次级代谢产物具有生物活性：萜类、生物碱、醌类、内酯类、肽类、不饱和烃类、酸类、酯类、作用于真菌细胞壁合成新靶位的脂肽类抗生素和对中枢神经系统有抑制活性的新物质。例如，Fenical等报道从加勒比海绿藻Penicillus capitatus中分离的真菌Aspergillus versicolor中提取到insulicolide A和3个极类似的倍半萜，它们对体外HCT-116人体克隆癌细胞有活性，对不同的肾脏肿瘤细胞系有中等强度的选择性细胞毒。对克隆癌细胞系HCC-116和CNS癌细胞系SNB-75的半数致死浓度LC50分别为0.53、0.44μg/mL。在所有的测试细胞系中，insulicolide A对乳房癌细胞BT-549的细胞毒性最强，LC50为0.27μg/mL。更值得注意的是，它对5种肾脏癌细胞系786-O、ACHN、CAK-1、TK-10和UO-31具有选择性的细胞毒性，LC50为0.51μg/mL。

尽管海洋真菌可产生以上多种活性物质作为药物或药物中间体，但其中最典型的是头孢菌素。顶头孢霉菌产生的头孢菌素因低毒、抗菌谱广、有抗青霉素耐药葡萄球菌的作用而受到重视，目前已被开发成临床广泛应用的30多个品种，如先锋霉素，这是海洋微生物作为生物药物开发最成功的例子。

头孢菌素是继青霉素之后，在自然界中发现的第二种类型的β-内酰胺抗生素，二者在化学结构上都具有β-内酰胺环，抗菌作用机制都是抑制细菌细胞壁肽的合成。同时，其在化学性质与生物学性质上与青霉素有许多共同特征，因此，在后续的改造中也借鉴了较多青霉素的成功经验。