单克隆抗体治疗肿瘤的优势与劣势

二、抗体治疗

由于抗体技术的发展，至今全球已报道的抗体有10多万种，其中基因工程抗体有1000多种，人源化抗体200多种。目前国际上已有500多种抗体用于诊断与治疗，FDA至今已批准22个抗体上市，其中8个是用于肿瘤治疗的靶向抗体。单克隆抗体之所以颇受青睐，是由于单克隆抗体具有许多难以比拟的技术优势：如开发过程更快捷，疾病治疗的靶点特异性高，不良反应低，患者治疗依从性好，具有携带各种“武器”（包括药物、放射性物质、毒素）到达靶向目标的能力及诱导针对疾病的免疫反应的能力等。

抗体作为肿瘤靶向治疗的药物得益于抗体两个关键性技术的突破。①人鼠嵌合抗体、人源化抗体和人抗体技术，以及制备手段的成熟，基本上可以克服鼠源性抗体用于人体产生抗体的问题；同时采用人的Fc片段，使抗体在人体内的半衰期从鼠源性抗体的＜20h到人源化抗体和人抗体的数天甚至21天之久；另外对人的Fc片段的改造进一步提高了对肿瘤的杀伤力。②抗体库的建立和筛选以及多价重组抗体制备技术的发展可直接获得特异性强和亲和力高的单克隆抗体，如SLAM法（selected lymphocyte antibody method）制备的抗体的亲和力比杂交瘤技术制备的提高1000倍。

抗体技术的发展使抗体治疗肿瘤在近几年取得了突破性进展。治疗淋巴瘤的抗体Rituxan已治疗了30多万例患者，单药治疗总反应率为50％，该药用于一线治疗总反应率为60％～75％，疗效明显好于二线治疗，其疗效与化疗治疗相同，但几乎无不良反应，联合化疗有效率高达80％以上，其中完全缓解率（CR）可高达40％～63％。针对VEGF的抗体Avastin使晚期结肠癌患者的生存期平均延长了5个月，几乎对所有的晚期结肠癌患者都有效。美国FDA批准为晚期结肠癌一线用药。

但抗体治疗实体瘤仍存在3个难题：①实体肿瘤的细胞被致密的基质包裹，抗体难以穿透这一屏障；大多数实体肿瘤有淋巴回流障碍，导致间质内压力升高，阻止了抗体进入肿瘤实质；小部分进入肿瘤内部的抗体，首先与血管周围的肿瘤细胞结合，抗体无法到达距离血管较远的肿瘤细胞，故抗体治疗大体积的实体肿瘤的疗效不理想；②由于治疗肿瘤的抗体需要量多，纯度要高，生产比较困难，因此生产成本及价格均非常昂贵。据Genentech的报道，使用Avastin治疗10个月将花费4．4万美元，成为目前市场上最昂贵的抗肿瘤药物；③肿瘤细胞的异质性。抗体治疗是针对肿瘤细胞某个特异性受体，而肿瘤细胞并非均一，因此单一清除含有某种受体的肿瘤细胞并不代表能治愈肿瘤，特别是肿瘤干细胞可能与肿瘤细胞存在着不同的表型。抗体标记放射性核素或毒素，可以提高疗效，但不能解决异质性问题。

为了解决抗体治疗存在的问题，提出了全抗体基因治疗肿瘤的构想，但全抗体治疗的有效血浆浓度在40～60μg／ml之间，而通常的基因治疗表达的蛋白在5ng／ml～10μg／ml之间，难以达到全抗体基因治疗浓度。我们构建了用鼠巨细胞病毒启动子控制Herceptin及Rituxan抗体基因表达的第一代腺病毒，这种腺病毒经静脉一次注射后，血浆Herceptin及Rituxan抗体浓度可高达103μg／ml及202μg／ml，完全达到抗体治疗浓度，并产生明显的抗肿瘤效应。该方法由于绕过了大规模（如10吨反应罐）高密度的哺乳动物细胞培养和抗体纯化等步骤，使抗体生产的成本非常低廉。