药源性肝病和胆汁淤积症

近年来，药源性肝损害已成为临床较常见的，且易产生严重后果的药源性疾病。据估计，药源性肝损害占整个药源性疾病的10%～15%。而且，在世界范围内，其发病率仍在不断上升。目前临床上药源性肝损害是引起肝功能异常的常见原因。有关专家提醒，目前药源性肝损害也出现了新的趋势，除了医药学界熟知的结核类药物引起的肝损害，抗菌药物、中草药、减肥药物引起的肝损害也应引起重视。胆汁淤积是胆汁流出障碍使正常数量的胆汁不能抵达十二指肠，伴有胆汁内成分如结合胆红素、胆汁酸、胆固醇及碱性磷酸酶等反流至血液，也属于肝损坏的一种。引起肝内胆汁淤积的药物很多，涉及心血管药物、内分泌药物、胃肠道药物、免疫抑制药、神经药物等。

【病因】　药源性胆汁淤积性肝病最好根据主要的损伤病理模式分类。

【临床表现】　药物性肝炎的临床表现，与损害肝药物的种类及引起肝病的机制不同有关。根据临床特征可以分为急性和慢性两类。急性肝细胞损害中，急性药物性肝炎最为多见。以肝细胞坏死为主时，临床表现酷似急性病毒性肝炎，常有发热、乏力、食欲缺乏、黄疸和血清转氨酶升高（正常值的2～30倍），碱性磷酸酶和白蛋白受影响较小，高胆红素血症和凝血酶原时间延长与肝损严重程度相关。病情较轻者，停药后短期能恢复（数周至数月），重者发生肝功能衰竭，出现进行性黄疸、出血倾向和肝性脑病，常发生死亡。

以变态反应为主的急性药源性肝病，常有发热、皮疹、黄疸、淋巴结大，伴血清转氨酶、胆红素和碱性磷酸酶中度升高，药物接触史常较短（4周以内）。

以胆汁淤积为主的急性药源性肝病，其临床与实验室表现与肝内淤胆、肝外胆道梗阻、急性胆管炎相似，有发热、黄疸、上腹痛、瘙痒、右上腹压痛及肝大伴血清转氨酶升高、碱性磷酸酶明显升高（2～10倍），结合胆红素明显升高（34～500μmol／L），胆盐，脂蛋白X（阻塞性脂蛋白）、血清γ－谷氨酸转肽酶（GGT）及胆固醇升高，而抗线粒体抗体阴性。一般于停药后3个月～3年恢复，少数出现胆管消失伴慢性进展性过程。偶尔胆管损害为不可逆，发展为肝硬化。

药物引起的慢性肝炎与自身免疫慢性肝炎的临床表现相似，可以轻到无症状，而重到发生伴肝性脑病的肝功能衰竭。生化表现与慢性病毒性肝炎相同，有血清转氨酶、血清γ－谷氨酸转肽酶（GGT）的升高，进展型导致肝硬化伴低蛋白血症及凝血功能障碍。

急性药源性肝损害的患者一般于用药的几天或几个星期内开始出现症状并且化验结果出现异常，但是有些药物（如异烟肼）会有2～12个月的潜伏期。肝和胆汁淤积损害合并发作3个月就可认为是慢性肝损害。

【致病机制】　肝脏生物转化的目的是产生亲水性的代谢产物，以便药物能够进入循环及从尿中排出或者直接分泌进入胆汁。附着于肝细胞内质网的肝酶在将亲脂性外来物质转化为亲水性化合物的过程中发挥着关键作用，许多肝酶的代谢活性可被诱导或抑制。

【防治措施】　多数情况下，药源性肝内胆汁淤积是可逆的，不幸的是，几乎没有什么预防措施。如果有可用的替代药物，有肝损害危险的患者应避免接受肝毒性药物治疗。通常制药企业都会对使用可能会有肝毒性药物（如甲氨蝶呤、匹莫林、他克林等）的患者提供一些肝酶监测的指导，服用可能引起肝功能障碍的药物时，每月应定期检查肝功。

通常轻、中度肝损害情况下，停药可以迅速使发生的症状和体征逆转。肝关联酶在肝细胞损害时2周内可降低50%，胆汁淤积情况下则需要4周。恢复用药时必须慎重考虑，除非以下原因：①药源性肝内胆汁淤积型损害的诊断不确定；②停用药物会使疾病加重；③没有其他措施可采取。必须在所有体征和症状都消失后才可逐渐恢复治疗药物。恢复用药的剂量至少应减半，在逐渐增量的过程中应严密观察临床指标，每天到每周进行肝酶的监测。如果发生暴发性胆汁淤积型肝病或免疫介导损伤的情况，应该永久停药。

1．肝功能障碍　非手术疗法。只有某些症状是可以进行治疗的。动物实验中，甲羟戊酸、羟甲基戊二酸、辅酶A还原酶抑制药可预防并改善胆汁淤积型损伤，但是尚未用于临床。叶酸是对抗甲氨蝶呤诱发的肝毒性的保护药，在用药0．25～0．5mg／kg甲氨蝶呤后24h内使用。N－乙酰半胱氨酸是唯一治疗对乙酰氨基酚引起的药源性肝炎有效的药物，须在服用对乙酰氨基酚24h内用药以预防药源性肝炎。支持疗法无效的患有暴发性肝衰竭的患者可能需要施行肝移植术。

2．胆汁淤积　需要用300～600mg熊去氧胆酸长期治疗，这有助于胆固醇结石的溶解也可抑制细胞凋亡。患暴发性肝功能衰竭时的出血时间的监测较困难，因而当出现凝血病时，血浆药物浓度可以被用于指示治疗。

3．瘙痒症　可能是由于胆汁酸的蓄积引起。但是，皮肤中的胆汁酸浓度与瘙痒症的程度无关。与肝功能障碍相关的瘙痒症的治疗较难治愈，因为传统的H1受体拮抗药（如异丙嗪）只能有稍许的缓解。胆酸多价螯合剂（如考来烯胺和考来替泊）可作为一线治疗药，使用几周直到症状消失或出现腹泻。