费城引发的故事

费城引发的故事

白血病是造血系统的恶性肿瘤，又称血癌。根据增生细胞的类型，白血病可分为粒细胞性、淋巴细胞性和单核细胞性三类，每一类又分为若干型；按白血病细胞的分化程度，则可分为急性及慢性两大类。

在说到肿瘤和基因的关系时，笔者最有底气的是慢性粒细胞性白血病（chronic myelogenous leukemia，简称CML），它也是第一个被证明与染色体变异有关的肿瘤。1960年，美国宾夕法尼亚大学（位于费城）的诺埃尔（P．C．Nowell）和亨格福德（D．A．Hungerford）报告，他们在CML患者的白血病细胞中发现一个非常短小的染色体，比最小的第22号染色体还小。他们把这一标志性的染色体命名为“费城1染色体”。这是第一次把特定的染色体变异和特定的肿瘤联系了起来，使人们大为振奋。诺埃尔尤为得意，他解释命名为“费城1”的用意是留待他将来发现“费城2”、“费城3”……以及其他类似的标志性染色体。遗憾的是，过了20多年，“费城2”还是未能出现。到了20世纪80年代，“费城1染色体”也就改称“费城染色体”（Ph染色体）了。

随着细胞遗传学技术的发展，人们弄清Ph染色体是第9号与第22号染色体相互易位而形成的，即在第9号染色体长臂3区4带（9q34）处与第22号染色体长臂1区1带（22q11）处各发生一次断裂，然后两个断片相互易位。第22号染色体断裂下来的自22q11至长臂端部的那一段断片，易位到了第9号染色体的9q34断裂处；第9号染色体断裂下来的自9q34至长臂端部的那一段断片，易位到了第22号染色体的22q11断裂处。用简式表示为t（9；22）（q34；q11）。第22号染色体在易位后失去了其长臂的大部分而只获得第9号染色体长臂的很小片段，因而形成Ph染色体。

费城染色体的形成过程

癌基因的分子生物学研究告诉我们，在相互易位后形成的Ph染色体上，发生了重要的基因变化。

原来，9q34处有人原癌基因ABL1。该基因全长约180 795个核苷酸，可形成5 881个核苷酸的信使RNA（mRNA），指导合成一种分子量为145 000道尔顿的蛋白质，称为P145，是一种酪氨酸蛋白激酶。

22q11处的断裂点簇集于一段DNA片段中，因而被称为断点簇区（breakpoint cluster region，BCR）。BCR也是一个基因，全长144 673个核苷酸，指导合成一种分子量为130 000道尔顿的蛋白质。

相互易位形成Ph染色体时，位于9q34的人原癌基因ABL1易位至22q11的BCR基因断裂处，形成BCR ABL1融合基因。其中，ABL1基因较为完整，BCR基因则只有基因起始部分的一段。融合基因形成的mRNA比易位前ABL1基因形成的那个5 881个核苷酸的mRNA长出了一截，竟然还能指导合成一种分子量为210 000道尔顿的有活性的蛋白质，称为P210。

P210的酪氨酸蛋白激酶活性比P145高出很多，且不受生长因子受体系统调节。越来越多的实验证据显示，酪氨酸蛋白激酶活性升高，能激活细胞的多种信号传导途径，促进细胞增殖，抑制细胞凋亡，导致细胞转化。这就是CML的病因。据此研制的药物“格列卫”（Gleevec）和“达希纳”（Tasigna）等能抑制P210的激酶活性，诱导CML细胞凋亡，是近年来治疗CML的重大突破。

早在20世纪70年代就已发现，约90%以上的急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia，APL）中存在着一种特异的染色体易位t（15；17）（q21；q11）。1990年，世界上有几个研究小组，包括我国陈竺、陈赛娟领导的研究小组，几乎同时报告这种相互易位的结果，是位于第15号染色体长臂2区1带（15q21）的早幼粒细胞白血病原癌基因PML由于与位于第17号染色体长臂1区1带（17q11）的维甲酸受体α基因RARA形成融合基因而成了致癌基因。1993年，陈竺、陈赛娟等又报告了APL中一种新的染色体易位t（11；17）（q23；q11），是位于第11号染色体长臂2区3带（11q23）的早幼粒细胞白血病锌指蛋白基因PLZF与RARA形成融合基因而成了致癌基因。这一发现很快得到国外一些实验室的证实。