抗体分子的抗原结合部位是

第二节　HLA的结构、分布与功能

一、HLA的分子结构

（一）HLAⅠ类分子结构

HLAⅠ类分子是由重链（α链）和轻链（β链）经非共价键连接成的异二聚体（图5-3），属于免疫球蛋白超家族。α链由HLA-A、HLA-B、HLA-C基因编码，分子量为45kD，由3个细胞外结构域（即α₁、α₂和α₃）、穿膜区和胞内区三部分组成。α链的α₁、α₂和α₃结构域均分别包含约90个氨基酸残基，其中α₁和α₂结构域分别折叠成一个α螺旋和4条β片层并相互作用构成抗原结合槽，2个α螺旋构成槽壁，8条片层构成槽底，凹槽的两端封闭，Ⅰ类分子的抗原结合槽一般仅能结合长度在8～10个氨基酸残基以内的抗原肽；α₃结构域是与T细胞表面CD8分子结合的部位。疏水性穿膜区由25个氨基酸残基组成，以α螺旋结构穿过类脂双层。亲水性的胞内区由30～40个氨基酸残基组成，并有数个磷酸化位置。

图5-3　HLAⅠ类、Ⅱ类分子结构图

β链为β2微球蛋白（β2-m），编码基因位于第15号染色体，分子量为15kD，氨基酸序列高度保守。β链为可溶性蛋白，不插入细胞膜，其作用主要是稳定HLAⅠ类分子并使其有效地表达于细胞表面。

（二）HLAⅡ类分子结构

HLAⅡ类分子是由α链和β链以非共价键相互连接组成的异聚体，α链的分子量为33kD，β链的分子量为28kD。α链和β链各自都有2个胞外结构域（α₁、α₂和β1、β2）、穿膜区和胞内区。α₂/β2结构域能与T细胞表面的CD4结合。与HLAⅠ类分子不同，HLAⅡ类分子的抗原结合槽分别由α₁和β1结构域相互结合，各自构成2条α螺旋和8条平行β片层的一半，凹槽形状与HLAⅠ类分子的相似，但凹槽的两端是开放的，故可结合13～17个氨基酸残基甚至更长的抗原肽。

二、HLA分子的分布

HLAⅠ类分子表达在绝大多数有核细胞表面，但不同组织和不同细胞类型的表达水平不同。其中表达水平最高的是淋巴细胞，巨噬细胞、树突状细胞和中性粒细胞也高表达HLAⅠ类分子，肺、心、肝、肌肉及神经细胞则表达水平较低。HLAⅠ类分子的表达还与细胞发育分化阶段有关，如B细胞发育成为浆细胞时，就不表达HLA分子。

HLAⅡ类分子的表达局限于一定的细胞群，主要见于抗原提呈细胞，如巨噬细胞、树突状细胞及成熟B细胞，激活的T细胞与单核细胞也可表达HLAⅡ类分子。

三、HLA的生物学功能

（一）引起移植排斥反应

同种异体器官或组织细胞移植时，MHCⅠ类分子和MHCⅡ类分子作为非己抗原，刺激机体的免疫系统，引起强烈的移植排斥反应。

（二）参与抗原提呈

内源性抗原在胞浆被蛋白酶体降解形成抗原肽后，通过抗原加工相关转运体（TAP）转运至内质网腔与新组装的MHCⅠ类分子结合，并以抗原肽-MHCⅠ类分子复合物表达于细胞表面，将抗原肽提呈给CD8^＋T细胞。外源性抗原在抗原提呈细胞内被蛋白酶水解为抗原肽后，在体内与MHCⅡ类分子结合，形成抗原肽-MHCⅡ类分子复合物表达于APC表面，将抗原肽提呈给CD4^＋T细胞。内源性抗原主要通过MHCⅠ类分子途径提呈，外源性抗原主要通过MHCⅡ类分子途径提呈。但也存在Ⅰ类分子提呈外源性抗原或Ⅱ类分子提呈内源性抗原的交叉提呈现象。

（三）约束限制免疫细胞间的相互作用

细胞毒T细胞（CTL）与靶细胞、Th细胞与APC及Th细胞与B细胞间相互作用过程中，T细胞在识别抗原决定基的同时，还须识别相应细胞表面的MHCⅠ类分子或MHCⅡ类分子的现象，称为MHC限制性（MHC restriction）。MHC分子与抗原肽结合形成抗原肽-MHC分子复合物是T细胞识别抗原的基础。CTL与靶细胞间的作用受MHCⅠ类分子约束，而Th细胞与APC细胞间的作用受MHCⅡ类分子约束。

（四）参与免疫调节

经典的HLAⅠ类分子、HLAⅡ类分子及非经典HLAⅠ类分子（HLA-Ib）均在免疫调节中发挥重要作用。如HLA-E、HLA-G等分子可抑制NK细胞的杀伤活性，参与母胎免疫及调节T细胞功能；Ⅲ类基因区MIC基因编码的分子能增强黏膜免疫能力，保持胃肠上皮的完整性。

（五）参与T细胞发育

经典的HLAⅠ类分子及HLAⅡ类分子通过胸腺中的阳性选择及阴性选择参与T细胞的发育分化过程，并建立自身免疫耐受。HLA-G分子和MICA分子与T细胞受体的发育有关。