心力衰竭发生的机制

第三节　心力衰竭发生的机制

心力衰竭的发生机制因其原因的不同和发展阶段的不同而甚为复杂，迄今尚未完全阐明。目前认为，心力衰竭的发生发展是多种机制共同作用的结果。但是，神经体液调节失衡在其中起着关键作用，而心室重构是心功能由代偿转为失代偿的分子基础，最终的结果导致心肌舒缩功能障碍，心排血量减少。

为了理解有关的问题，首先简要地复习心肌的舒缩生理。心肌舒缩的实质是肌节的缩短与伸长。肌节主要由粗、细肌丝组成。粗肌丝的主要成分是肌球蛋白，由杆状的尾部、能弯曲的颈部和粗大的头部三部分构成。头部具有ATP酶活性，可分解ATP，提供肌丝滑动所需的能量。细肌丝由肌动蛋白、原肌球蛋白和肌钙蛋白组成，肌动蛋白上有可与肌球蛋白头部形成橫桥的特殊位点。肌动蛋白和肌球蛋白是肌丝滑行的物质基础，称收缩蛋白；原肌球蛋白和肌钙蛋白对橫桥的形成起调节作用，称调节蛋白。当心肌细胞兴奋时，细胞膜电位的变化可以激活细胞膜上的L型钙通道开放，胞外Ca²⁺顺浓度梯度进入细胞。进一步激活肌质网释放Ca²⁺，使胞质内Ca²⁺浓度迅速升高。达到收缩阈值时，胞质内Ca²⁺和肌钙蛋白结合，改变向肌球蛋白的位置，从而暴露肌动蛋白上肌球蛋白的作用点，使肌球蛋白头部与肌动蛋白结合形成横桥。同时激活肌球蛋白头部的Na⁺，K⁺ATP酶，水解ATP释放能量，使细肌丝沿粗肌丝向肌节中心滑行，引发心肌收缩。当心肌细胞复极化时，胞质中的Ca²⁺大部分被肌质网Ca²⁺泵摄取并储存在肌质网，小部分由胞膜Na⁺Ca²⁺交换蛋白和胞膜Ca²⁺泵转运至胞外，使胞质Ca²⁺浓度迅速降低，达到收缩阈值时，Ca²⁺与肌钙蛋白解离，肌动蛋白的作用位点又被掩盖，横桥解除，细肌丝在舒张负荷作用下向肌节外侧滑行，心肌舒张。可见，心脏的正常结构是心肌舒缩的物质基础，充足的能量供给是心肌舒缩的动力，Ca²⁺的正常运转是心肌舒缩的控制环节。当这几个方面发生异常，心肌收缩性和舒张性减弱，心脏泵功能降低。

一、心肌收缩功能障碍

绝大多数心力衰竭的发生都是由于心肌原发性或继发性收缩减弱所致，可因如下几方面造成。

（一）心肌收缩成分减少

1.心肌细胞坏死　当严重心肌缺血（心肌梗死）、心肌炎和心肌病时，由于心肌发生局部性或弥漫性变性坏死、纤维化，使心肌收缩蛋白大量丧失，引起心肌收缩性显著减弱。

2.心肌细胞凋亡　在心力衰竭发生、发展过程中出现的许多病理因素如氧化应激、负荷过重、某些细胞因子［如肿瘤坏死因子（TNF）］、缺血缺氧及神经内分泌失调均可诱导心肌细胞凋亡。细胞凋亡（apoptosis）引起的心肌细胞数量减少也是心力衰竭发病的重要机制之一。干预心肌凋亡已成为心力衰竭治疗的重要目标之一。

3.肥大心肌的不平衡生长　由于心肌改建中多种不同的调控生长的基因活化程度不同，导致肥大心肌组织各种成分不均衡生长；与正常心肌相比，心肌肌原纤维所占比例随心肌肥大程度加重而进行性减少，因而肥大心肌即是收缩成分相对减少的心肌。这是肥大心肌收缩性降低的原因之一。

（二）心肌能量代谢障碍

心肌的能量代谢包括三个环节，即能量的生成、能量的储存和能量的利用。心肌舒缩是一个主动耗能的过程，如肌丝的滑行、Ca²⁺的运转等。上述任何一个环节发生障碍，都会降低心脏做功能力。

1.能量生成不足

（1）心肌缺血缺氧　心肌的能量主要通过有氧氧化供给。当心肌供血、供氧减少时，即会影响心肌能量产生。如缺血性心脏病、重度贫血、休克等。此外，心肌改建时毛细血管数量的增加落后于心肌细胞的增长，使得肥大心肌相对缺血缺氧。

（2）维生素B₁缺乏　维生素B₁缺乏使焦磷酸硫胺素生成不足，该物质是丙酮酸脱氢酶的辅酶，继而引起的丙酮酸氧化脱羧障碍，也使心肌细胞有氧化障碍，导致ATP生成不足。

2.能量储备减少　心肌细胞线粒体中产生的高能磷酸键可以储存于ATP，成为心肌能量的直接来源，也可在磷酸肌酸激酶催化下，将ATP的高能磷酸键转移给肌酸，以磷酸肌酸的形式储存在胞质中，在用能部位再经磷酸肌酸激酶催化，又将高能磷酸键转移给ADP生成ATP。因肌酸分子质量小且在心肌内的浓度比ADP大100倍，故磷酸肌酸是心肌能量的主要储存形式。在心肌改建中，磷酸肌酸激酶同工酶型发生转换，导致磷酸肌酸激酶活性降低，使肥大心肌储能形式的磷酸肌酸含量减少，造成能量供给不足。

3.能量利用障碍　心肌用能是指把ATP储存的化学能转化为心肌做功的机械能。这一转变是通过肌球蛋白头部Na⁺，K+ATP酶水解ATP实现的。因此，Na⁺，K⁺ATP酶的活性决定了心肌细胞对ATP的利用效能。人、大鼠心脏表达的具有ATP酶活性的肌球蛋白重链有两种同工酶型，即α和β，不同形式组合形成了三种ATP酶同工酶型：V₁（αα）活性最高，V₂（αβ）活性次之，V₃（ββ）最低。动物实验表明，大鼠负荷过重所致的心肌肥大，其ATP酶同工酶型由正常活性最高的V₁占优势转向活性最低的V₃占优势，故使ATP酶活性降低，这可能是肥大心肌收缩速率减慢的原因。然而人与大鼠情况相反，正常成人心室肌中β链占90%（大鼠仅占10%）。因此，V₁向V₃转换的机制显然不足以解释人类衰竭心肌ATP酶活性的降低。通过对人衰竭心脏的心肌活检及移植心脏的检测发现，肌球蛋白轻链1的胎儿型同工型增多；肌钙蛋白T亚单位的胎儿型同工型（TnT₄）增多。初步表明，人类衰竭心肌ATP酶活性降低，可能与心肌调节蛋白改变有关。

（三）心肌兴奋收缩偶联障碍

心肌兴奋是离子跨膜引起的电活动，心肌收缩是粗细肌丝相互滑行的机械活动，Ca²⁺把两种不同性质的活动偶联在一起。任何影响心肌Ca²⁺转运和分布的因素都会导致心肌兴奋收缩偶联障碍（Ca²⁺转运异常）。

1.肌质网钙转运功能障碍　生理情况下，心肌细胞肌质网通过摄取、储存和释放三个环节，调控胞质Ca²⁺的振荡，从而调节心肌收缩性。心力衰竭时，肌质网钙转运功能明显降低。其机制是：①心肌改建中，基因表型发生改变，肥大心肌肌质网钙泵表达明显下调，使心肌摄取Ca²⁺减少，继而使肌质网中储存的钙不足；同时肌质网钙释放通道（钙释放蛋白）表达减少，结果使心肌兴奋时肌质网释放Ca²⁺减少；②心功能不全常合并酸中毒，酸中毒可使肌质网中钙结合蛋白与Ca²⁺亲和力增大，使肌质网在心肌兴奋时Ca²⁺释放缓慢；③在肌质网摄取Ca²⁺减少的同时，线粒体对Ca²⁺的摄取增加，但线粒体在心肌兴奋时向胞质中释放的Ca²⁺量很少，速度又非常缓慢，也使胞内Ca²⁺浓度降低。

2.钙内流障碍　Ca²⁺内流指胞外液Ca²⁺通过胞膜钙通道进入胞内的过程。心肌兴奋时胞质中的Ca²⁺除大部分来自肌质网外，还有少部分从胞外经L型钙通道内流。它不但可直接升高胞内Ca²⁺浓度，更主要的是触发肌质网释放Ca²⁺。Ca²⁺内流通过两种钙通道完成：

（1）“膜电压依赖性”Ca²⁺通道　该通道启闭由膜电位调节。去极化时，膜内电位变正，钙通道开放，胞外Ca²⁺顺浓度差进入胞内；复极化时，膜内电位变负，钙通道关闭，Ca²⁺内流终止；

（2）“受体操纵性”Ca²⁺通道　该通道启闭受胞膜上β受体和去甲肾上腺素的调控。当交感神经兴奋，释放去甲肾上腺素，后者与受体结合，激活环腺苷酸，使ATP变为cAMP，cAMP再激活膜上“受体操纵性”备用Ca²⁺通道，使其开放。当去甲肾上腺素减少、β受体密度减少或环腺苷酸活性降低时，该通道关闭，Ca²⁺内流终止。长期心脏负荷过重、心肌缺血缺氧时，均可出现胞外Ca²⁺内流障碍，其机制为：①心功能不全激活交感神经，持续兴奋使交感神经末梢去甲肾上腺素储备耗竭，导致去甲肾上腺素含量下降；②过度肥大的心肌细胞上β受体密度相对减少，对去甲肾上腺素的敏感性降低；③肥大心肌细胞胞膜上的L型钙通道表达减少；这些机制都使胞膜L型钙通道开放减少，导致Ca²⁺内流受阻。影响心肌兴奋收缩偶联过程。

3.肌钙蛋白与Ca²⁺结合障碍　将缺血心肌和正常心肌的收缩蛋白和调节蛋白分别游离，进行交叉重组，结果缺血心肌的收缩蛋白与正常心肌的调节蛋白重组后收缩性正常；正常心肌的收缩蛋白与缺血心肌的调节蛋白重组后收缩性减弱。这表明：缺血心肌收缩性降低主要与调节蛋白异常有关。其发生机制是缺血缺氧引起心肌细胞发生酸中毒，胞内的H+与Ca²⁺竞争与肌钙蛋白的结合，使肌动蛋白上的作用点不能暴露，阻断橫桥建立，兴奋收缩偶联障碍。

二、心室舒张功能障碍

心脏舒张是保证心室有足够的血液充盈的必要条件，而心室血液充盈量是保证心排血量的又一重要环节。据统计，因舒张功能减弱引起的心力衰竭其发生率占全部心力衰竭的20%～40%，尤其在老年患者中发病率较高。心肌舒张功能障碍的确切机制目前尚不完全清楚，可能的机制有：

1.钙离子复位延缓　心肌舒张的首要因素是胞质中Ca²⁺浓度迅速降至“舒张阈值”，即从10^-5mol/L降至10^-7mol/L，Ca²⁺与肌钙蛋白解离，肌钙蛋白恢复原来的构型。如前所述，肥大和衰竭心肌细胞由于ATP供应不足、肌质网或心肌细胞胞膜上钙泵活性降低，不能迅速将胞质内Ca²⁺摄取入肌质网或向胞外排出，使心肌收缩后胞质内Ca²⁺浓度不能迅速降低并与肌钙蛋白解离，导致心室舒张迟缓和不完全，从而使心肌舒张功能降低。

2.肌球肌动蛋白复合体解离障碍　心肌舒张的另一关键环节是肌球肌动蛋白复合体解离，这是一个耗能的过程，因为肌球蛋白头部ATP酶在收缩时已把ATP水解成ADP，舒张时必须补充ATP，把ADP置换下来。缺血性心脏病或心室过于肥大时，由于ATP生成不足，使肌球肌动蛋白复合体解离困难，影响心室的舒张和充盈。

3.心室舒张动力减少　当橫桥断开后，细肌丝沿粗肌丝向肌节两侧滑行的动力有两个：①心室收缩引起的心室几何构型的改变，可产生一种促使心室复位的舒张势能。心室收缩越好这种势能就越大，对于心室的舒张也就越有利。因此，凡是削弱收缩功能的因素也可通过减少舒张势能影响心室的舒张；②心室舒张期冠状动脉的充盈、灌流。冠状动脉灌流70%～80%在舒张早期。等容舒张期，随着室壁内压的急剧降低，室壁张力急剧下降，心肌组织对冠状动脉的压迫解除，分布在心外膜下的冠状动脉血管迅速饱满充盈而弹开，带动心肌舒张。当冠状动脉因粥样硬化发生狭窄、冠脉内血栓形成、室壁张力过大或者心室内压过高（高血压、心肌病）时，均可造成冠脉灌流不足，影响心室舒张。

4.心室顺应性降低　心室顺应性是指心室在单位压力变化下所引起的容积改变（dv/dp）。其倒数（dp/dv）称为僵硬度。心室舒张期末压（纵轴）容积（横轴）曲线（PV曲线）可反映心室顺应性。当心室顺应性降低（或僵硬度升高）时，PV曲线向左上移位，表示心室顺应性降低可妨碍心室的充盈。引起心室顺应性降低的主要原因是室壁厚度增大（如心肌肥大）和（或）室壁组成成分的改变（如炎症细胞浸润、水肿、间质增生和心肌纤维化等）。

三、心脏各部分舒缩活动不协调

心排血量的维持除受心肌舒缩功能的影响外，还需要心房和心室、左心和右心舒缩活动的协调一致。一旦心脏舒缩活动的协调性被破坏，将会引起心脏泵血功能紊乱而导致心排血量下降。