脂质体的分类

第三节　脂质体的分类

脂质体的粒径介于20 nm到几微米之间，其膜厚度约5 nm。纽约科学委员会(The New York Academy of Science)在1977年根据脂质的粒径和脂质膜层数将脂质体分为小单室脂质体(small unilamellar vesicles，SUV)、大单室脂质体(large unilamellar vesicles，LUV)、多室脂质体(multilamellar large vesicles，MLV)三类。目前，其定义的内涵业已有所拓展。

一、按脂质体的结构类型分类

1．单层脂质体

单层脂质体(unilamellar vesicles)是由一层双分子脂质膜形成的囊泡，又分为小单层脂质体(small unilamellar vesicles，SUV)和大单层脂质体(large unilamellar vesicles，LUV)。

SUVs的最小直径约为20nm。由于水溶液中的离子强度和膜的脂质组成不同，最低限度略有差异。由于脂质体的粒径小，包封容积(每摩尔脂质形成的囊泡中包裹的水相体积，单位为L/mol或μL/μmol)相对较低;而且小单室脂质体的平均直径小于50 nm，与其他类型脂质体的区别在于其膜的高曲率及其形成的高张力。用蛋卵磷脂以超声波法制备的脂质体可能是目前最小的单室脂质体，平均粒径为23 nm，其双分子层膜外面一层的脂质大约是内层脂质的两倍。脂质双分子层的体积大约是内部水相体积的4．5倍。

由于小单室脂质体上述的这些性质，以其作为膜模型来讨论尚有一定的局限性。脂质体的变形性导致膜的亚稳态，使膜有相互融合的趋势、与大分子相互作用的趋势，同时膜对亲水分子的通透性较高。单室脂质体内部水相体积很小的直接结果是对水溶性分子的包封率低，而且小的直径，造成脂质在膜内外分布不均匀，酰基链暴露部分较多，易发生脂质的融合和聚集，因而作为药物载体受到限制。然而，作为药物载体，体积较小的单室脂质体具有较好的组织器官分布优势。体积大的脂质体注射进入体内后，通常被肝脏、脾脏等器官摄取，器官中的毛细血管内皮呈网状(网状内皮系统)，内皮细胞间有100～1000 nm的孔，小单室脂质体可以部分地从毛细血管中穿过或从其他器官的内皮细胞间隙通过，进入周围组织中。而且，由于SUVs的粒径小，网状内皮系统(RES)的捕获相对较少一定程度上会延长脂质体在体内的循环时间。

LUVs的直径一般大于100nm，LUVs与SUVs相比，对水溶性药物的包封率高，包封容积大。直径大，几乎没有膜张力，因此，显示出较高的贮藏稳定性。采取适当制备方法，可以制得粒径均匀的脂质体，加之只有一层双分子层，使大单室脂质体成为生物膜的合适模型。内部水相与脂相相比具有较高的体积比，其对水溶性药物的包封总量也较脂溶性药物的比例高。

2．多层脂质体

多层脂质体(multilamellar vesicles，MLV)是双分子脂质膜与水交替形成的多层结构的囊泡，一般由五层或更多层的同心板(concentric lamellae)组成，oli仅仅由较少层数的同心板组成的囊泡(两到四层的多层脂质体)又称为寡层脂质体(oligo－lamellar vesicles，OLVs)。MLVs的直径一般从100nm到5μm，包封容积相对较低(1～4L/mol)。

3．多囊脂质体

1983年Sinil K等首次用复乳法制备了一种不同于传统脂质体结构的新型脂质体，命名为多囊脂质体(multivescular liposomes，MVL)。制备多囊脂质体的膜材中除了传统的磷脂和胆固醇外，还需添加中性脂材，如三油酸甘油酯。多囊脂质体由许多非同心囊泡构成，每个囊泡中包裹着被装载药物的水溶液。这些不连续的囊泡被连续的类脂双分子磷脂膜所分隔，具有更多的包封容积，在这些多囊脂质体中被包裹的药物水溶液的体积占95%。多囊脂质体的典型的粒径范围为5～50μm，比传统的单层脂质体和多层脂质体的粒径大。多囊脂质体适用于包裹水溶性物质，其载药量比传统的单层脂质体和多层脂质体要高得多。多囊脂质体具有缓释作用。单室脂质体和多室脂质体都为同心囊结构，膜一旦破裂，药物即漏出，多囊脂质体(MVL)具有不连续的药物溶液囊泡，这些囊泡被连续的非同心的类脂双分子磷脂膜所分隔，当某个囊泡破裂时，药物只从破裂囊泡释出，完整的囊泡仍然可以保持原状，因而有很好的缓释效应。Nandini等运用复乳法制备蛋白和多肽类药物(如胰岛素等)的多囊脂质体，结果显示，用该法制备的蛋白多肽类药物的多囊脂质体具有高的载药量和高的包封率，而且在制备过程中对药物性质影响很小;在人血浆中的释药行为显示这些处方可以缓释几天甚至几个星期，且释药速率可以调节，体内药动学实验结果也显示有明显的缓释效果。多囊脂质体制剂的给药方式多采用肌内注射、脑硬脂膜外给药等。

二、按脂质体的性能分类

1．普通脂质体由一般脂质组成的脂质体，包括上述的小单层脂质体、大单层脂质体和多层脂质体。

2．长循环脂质体(long circulation liposomes)也称为隐形脂质体(stealth liposomes)或空间稳定脂质体(sterically stabilized liposomes，SSLs)。脂质体被神经节苷脂(GM₁)、磷脂酰肌醇、聚乙二醇(PEG)、聚丙烯酰胺(PPA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等在脂质体表面高度修饰，交错重叠覆盖在脂质体表面，形成致密的构象云。这种立体保护作用取决于聚合物的柔性、位阻、亲水性等，阻止脂质体不被血液中的调理素(opsonin)识别、摄取，降低网状内皮系统的快速吞噬或摄取作用，从而使脂质体清除速率减慢，血液中驻留时间延长，使药物作用时间延长。

3．特殊功能脂质体利用某些特殊的脂质材料赋予脂质体某些特殊性能。

(1)热敏脂质体:由T_c稍高于体温的脂质组成的脂质体，其药物的释放对温度具有敏感性。

(2) pH敏感脂质体:对pH(特别是低pH)敏感脂质组成的脂质体如DOPE－PC－CHOL组成的脂质体，当pH＜6．0时，脂质体释放其内容物。

(3)配体修饰脂质体:掺入具有靶向功能的配体或将该配体通过化学链接到脂质体表面，形成配体修饰脂质体。

天然或人工合成的糖脂的脂质体。

(4)免疫脂质体:掺入抗体或将抗体通过化学链接到脂质体表面，形成被抗体修饰的具有免疫活性的脂质体。

三、按脂质体荷电性分类

磷脂头部基团带有不同的电荷，带正电荷的脂质形成的脂质体为正电荷脂质体或阳离子脂质体，带负电荷脂质形成的脂质体为负电荷脂质体或阴离子脂质体，不带电荷的脂质形成的脂质体称为中性脂质体。如PC不带电荷，PI、PG、PS、PA和心磷脂带负电荷，没有天然的带正电荷的磷脂。

四、按给药途径分类

脂质体按给药途径可分为:静脉给药脂质体，口服给药脂质体，肺部吸入给药脂质体，眼部用药脂质体，黏膜给药脂质体，外用脂质体和经皮给药脂质体，肌注和关节腔、脊髓腔、肿瘤内局部注射用脂质体等。