作用于自主神经系统的药物

（二）作用于自主神经系统的药物

1.气道平滑肌的神经支配 自主神经系统不仅调节气道平滑肌的运动节律，而且影响血流量、通透性、气道壁腺体分泌和炎症细胞的功能。人气道主要由迷走神经的胆碱能神经纤维支配（图3-11），气道平滑肌中不存在β2-肾上腺素受体。目前尚不明确非胆碱非肾上腺素能神经是通过特定的神经通路还是通过释放一氧化氮（NO）或血管活性肠肽（VIP）与节后神经释放的乙酰胆碱（Ach）共同作用。cAMP是环单磷酸腺苷，其兴奋可导致支气管收缩、黏液分泌和支气管血管扩张。人气道平滑肌上存在大量肾上腺素能受体（β2亚型），但这些受体基本无交感神经支配，而主要由循环中的肾上腺素激活。交感神经支配支气管血管和黏膜下腺体，增加血流和黏液分泌。

图3-11　人气道平滑肌运动的控制系统

其他系统也可影响气道功能。扩张人支气管的神经通路不能被阿托品和普萘洛尔阻断，而是由非肾上腺能、非胆碱能（NANC）神经系统支配。NANC不作用于远端神经途径而是通过胆碱能神经释放血管活性肠肽和一氧化氮（NO）等神经递质共同作用。传入神经受体激活使感觉神经释放神经肽。

支配气道神经的神经递质可在多个位点调控。例如，β-肾上腺能受体激动剂（后面简称β-激动剂）可抑制胆碱能神经释放儿茶酚胺引起部分支气管扩张。

2.拟交感作用药物

（1）作用机制：拟交感药物作用机制为与平滑肌细胞上的肾上腺能受体（β2亚型）结合，激活腺苷酸环化酶，增加细胞内cAMP浓度（图3-11）。cAMP可能通过减少细胞内钙离子浓度以及直接作用于细胞收缩装置的调节系统引起支气管扩张。此外，拟交感药物还可通过调控胆碱能及其他神经系统的神经传递、影响炎症细胞的功能、调节支气管血流量、加强黏液纤毛转运和增加黏液合成来发挥作用。

（2）混合性激动剂：作用于β1和β2肾上腺素能受体。

肾上腺素可皮下注射、静脉注射或通过定量吸入器或雾化器吸入。因其起效迅速，常作为急救车中的首选药物，以提供紧急治疗直到建立起长期措施。常用剂量是1∶1000的溶液，成人每次0.4ml（儿童0.005ml/kg），可间隔15min重复给药。β₁受体兴奋引起的高血压、心动过速、心律失常等心血管副作用使治疗变得更加复杂。

异丙肾上腺素可通过定量吸入器雾化吸入或经静脉给药。成人雾化吸入是将0.5%的溶液0.5ml稀释在2.5ml水中进行。它也会发生心血管方面的副作用。

（3）选择性激动剂：这些药物不同程度选择性作用于β2肾上腺素能受体，增加对肺的特异性，降低副作用，特别是心血管系统副作用的发生。药物的选择性是相对的，其特异性会随着剂量的增加而降低。新型的吸入性β2受体激动剂作用时间较长。给药方法包括定量吸入器、用水或盐水配成雾化剂、皮下注射非口服溶液、口服药片以及儿童的悬浊液或糖浆。有代表性的选择性激动剂如：沙丁胺醇、间羟异丙肾上腺素、吡布特罗、特布他林、沙美特罗、福莫特罗等。

沙丁胺醇常用于门诊病人，通过定量吸入器吸入，每一喷喷出90μg的药物。急性发作时每次两喷，每天4次，或在运动前及接触其他已知刺激物之前即刻喷入。沙丁胺醇还有雾化吸入剂、片剂（包括缓释制剂）以及儿童糖浆等剂型。

间羟异丙肾上腺素（奥西那林）剂型有定量吸入剂、雾化吸入剂、片剂以及儿童糖浆。

特布他林是唯一一个批准可用于非口服给药的选择性β2受体激动剂，有气雾剂和片剂两种，常用剂量与肾上腺素相似（0.25~0.5mg皮下注射），作用时间比肾上腺素长，重复给药可能会产生累积效应。

异丙肾上腺素和吡布特罗可作为吸入剂和喷雾剂使用。

比托特罗也被制成吸入剂（0.37μg /ml）和雾化喷雾剂，比托特罗的作用时间更长（6~8h，其他药物4~6h）。

沙美特罗和福莫特罗有多种制剂类型，包括没有吸入剂喷罐以及与皮质类固醇合用吸入。这两种药物作用时间更长，每天2次就可长时间控制哮喘症状。

（4）不良反应和临床作用：心血管副作用与肾上腺素受体兴奋有关。混合性激动剂的心血管作用更明显，选择性β2受体激动剂也可发生，尤其是较大剂量使用时。临床表现为高血压、心动过速、心律失常、震颤、紧张、恶心、低钾血症等副作用，用吸入剂型时低钾血症很少见。以β₂受体激动剂为主的治疗超过15天到1年，就可能增加气道反应性，这些药物的大量使用应该引起医生的警惕，有可能会增加围术期严重支气管痉挛的发生率。

3.毒蕈碱拮抗剂

（1）作用机制：这些药物与乙酰胆碱竞争结合毒蕈碱受体。人气道至少存在三种亚型的毒蕈碱受体（图3-12）。M₃亚型毒蕈碱受体使气道平滑肌收缩、血管扩张和腺体分泌；M₁亚型毒蕈碱受体易化支配气道平滑肌的副交感通路中神经节传导，拮抗以上两种受体的效应对机体有益。M₂亚型毒蕈碱受体抑制节后神经释放乙酰胆碱；拮抗其作用可能增加乙酰胆碱的释放而增加气道的反应性。毒蕈碱拮抗剂对机体的作用有赖于以上受体在生理效应方面的平衡以及在支气管收缩机制中的作用。例如，这些药物会改善或预防交感神经兴奋引起的反射性支气管痉挛，但对炎症介质释放引起的支气管痉挛几乎无效（如药物的类过敏性或过敏性反应）。

图3-12　迷走运动通路中各个M受体亚型的位置：M1受体易化神经节处的神经传递，M2受体抑制乙酰胆碱（Ach）的释放，M3受体介导平滑肌收缩

（2）具体药物：阿托品是典型的毒蕈碱拮抗剂，经肠道外或吸入给药可减少气道阻力、降低气道反应性。全身性副作用限制其用于支气管扩张。

溴化异丙托品是一种阿托品的四价铵衍生物。因其吸收很少且不能通过血-脑脊液屏障，所以与阿托品相比，可大剂量使用但全身副作用较小。它在哮喘治疗方面不如β₂受体激动剂有效，但对于慢性阻塞性肺病伴随不可逆性支气管痉挛的病人，异丙托品比β2受体激动剂更有效，且其作用时间更长，对β2受体激动剂疗效欠佳的病人也有一定效果。异丙托品有定量吸入剂型（18μg/喷），常用剂量为每日4次，每次两喷。