食管癌的发生与发展规律

第一节　食管癌的发生与发展规律

一、食管癌的发生

通过对食管癌的发生学、流行病学、病理学和临床观察研究，其自然病程可以分为以下4个时期，各个时期有其不同的临床表现。

1.始发期此期又称为癌前期。由于各种刺激因素的长期作用，引起食管慢性炎症和上皮增生，最后上皮发生癌变，这已为组织病理学所证实。近年来，在食管癌高发区普查发现重度增生的癌变率为26.6%～30.3%，食管上皮增生者比正常者的癌变率高140倍。全国各地的普查材料表明，上皮细胞增生与该地区的食管癌发生率是一致的。从增生到癌变可历时10年以上，甚至长达20～30年。这个过程是可逆的，采取有效的阻断治疗，可防止癌变的发生。

2.发展期此期主要的特点是在食管黏膜重度增生的部位发生多点原位癌，进而发展为浸润性癌，癌变局限于黏膜和黏膜下，相当于临床病理分期的0～Ⅰ期，历时数年之久。如能在此期明确诊断，及时治疗，绝大多数患者能够治愈。有报道称253例Ⅰ期食管癌中39%为原位癌。

3.外显期此期肿瘤侵犯肌层全层，相当于Ⅱ～Ⅳ期，症状典型并持续呈进行性，肿瘤进展迅速。有报道未经治疗的患者从症状出现到死亡的平均生存时间为9个月左右。

4.终末期此期肿瘤已外侵和转移，出现严重并发症。如不治疗，患者生存期只有3个月左右。有报道称由早期无症状的原位癌发展至进展期食管癌需要3～4年。

二、中晚期食管癌的发展规律

食管癌常表现为广泛的局部侵犯和淋巴结转移，由于食管没有浆膜层，常在病变较早的时候就出现局部侵犯。

(一)局部侵犯

食管癌具有很强的局部侵犯能力，既可以上下蔓延，又可穿透食管壁浸润周围组织和结构。确诊时食管癌病灶长度＜3 cm者不到2%，达5 cm者约占10%～15%，＞5 cm者占85%～90%。食管癌可以向上下侵犯食管纵径相当远的部分，在黏膜以下部分可沿脉管、淋巴管、神经周围及间隙出现跳跃性生长。由于食管无浆膜层，取而代之的是由疏松结缔组织构成外膜，一旦肿瘤穿透深肌层，侵犯外膜后很快浸润和侵犯临近组织和器官。确诊时一半以上已经发生外侵，其外侵范围和原发病灶部位有关，最常见的侵犯部位是气管和支气管。胸上段食管癌主要侵犯气管、甲状腺、喉、颈部软组织、血管和喉返神经，侵犯甲状腺时容易误诊为甲状腺肿瘤。胸中段食管癌容易侵犯支气管、肺门、胸膜、主动脉、胸导管、奇静脉、椎前和椎旁软组织。胸下段食管癌常侵犯纵隔、膈肌和胃，向下生长可侵犯胃贲门，但不如胃贲门癌向上侵犯食管者多见。侵犯气管、支气管时可并发食管支气管瘘，侵犯大血管时可突发致死性大出血，穿入纵隔时可发生纵隔炎和纵隔脓肿，侵犯心包可引起心包积液。

(二)淋巴结转移规律的研究

尸体检查发现70%的食管癌病例有淋巴结转移，不同部位食管癌淋巴结转移情况见表20-1，胸内食管癌锁骨上淋巴结转移的概率为15%。Sannche在一组36例食管癌手术中有10例(27.8%)跳跃性转移到颈部或腹部淋巴结，而没有累及胸内淋巴结，故跳跃性转移的问题应该引起重视。食管癌转移淋巴结一般比较小，目前的影像检查技术难以准确诊断食管癌纵隔和腹部淋巴结转移，是影响食管癌放疗疗效的重要因素之一。

表20-1　不同部位食管癌淋巴结转移情况

关于胸段食管癌淋巴结转移的规律，近年来国内外文献陆续有一些报道，这些资料大多为手术后病理检查的结果。郑安平等为探讨食管癌常规放疗照射野外淋巴结转移的途径和概率，为食管癌放疗设野提供科学理论依据进行了一项前瞻性研究。988例食管癌手术治疗的患者，以病变两端各延长3 cm为界划分为放疗照射野内、外淋巴结，并对术后放疗照射野内、外淋巴结转移与病变长度、病理类型及浸润深度作相关分析。结果全组淋巴结转移率为39.1%;照射野内、外淋巴结转移率分别为25.2%、30.4%;照射野外淋巴结转移率与病变长度、外侵及T分期呈正相关，其中T3、T4期病变照射野外淋巴结转移率分别为34.8%，40.0%;照射野外淋巴结转移与鳞癌和腺癌无明显的相关性。

郭昭扬等回顾性分析了采用颈、胸、腹三切口施行胸段食管癌手术616例，同时施行三区域淋巴结清扫。按国际抗癌联盟食管癌分段标准，胸上段64例、胸中段452例、胸下段108例。TNM分期为：0期2例、Ⅰ期28例、ⅡA期184例、ⅡB期172例、Ⅲ期144例、Ⅳ期86例，均为鳞癌。其病理分级：G1 166例、G2 302例、G3 148例。术前左锁骨上区扪及淋巴结者11例，右锁骨上区扪及淋巴结者5例。根治性手术参照远藤光夫等术式进行，均行胸部右后外侧切口、颈部衣领状切口和上腹正中切口，并施行三区域淋巴结清扫。结果颈部及上纵隔淋巴结转移率和转移度分别为57.1%和21.5%。其中胸中、上段食管癌颈部淋巴结转移率分别为39.4%、43.7%，右胸顶淋巴结转移率分别为15.0%、37.5%，气管旁淋巴结转移率分别为13.7%、25.0%。即使是胸下段食管癌颈部及右胸顶仍有18.5%、22.2%的淋巴结转移。616例食管癌中发生颈部及上纵隔淋巴结转移者352例，转移率为57.1%。其中颈部淋巴结转移者226例，转移率为36.6%(左侧108例、右侧92例、双侧26例);上纵隔淋巴结转移者194例，转移率为31.4%(右胸顶116例、气管旁78例)。616例中清除8 344枚淋巴结，其中转移179枚，转移度21.5%(表20-2)。按照TNM分期标准，癌组织浸润深度与颈部、右胸顶及气管旁淋巴结转移的关系见表20-3，癌组织分化程度与颈部、右胸顶及气管旁淋巴结转移的关系见表20-4。

表20-2　胸段食管癌的部位与淋巴结转移关系(例，%)

表20-3　癌组织浸润深度与淋巴结转移关系(例，%)

表20-4　癌组织分化程度与淋巴结转移关系(例，%)

Kato等报道，胸段食管癌右喉返神经转移度为34.2%，左、右气管旁淋巴结转移度分别为20.3%和17.7%。国内报道上段食管癌颈部转移率为10.3%，胸段食管癌气管旁淋巴结转移度为31.3%。该组胸段食管癌颈部及上纵隔淋巴结转移率和转移度分别为57.1%和21.5%。其中颈部淋巴结转移率为36.6%，上纵隔淋巴结转移率为31.4%，均高于其他文献报道，这可能与他们的手术方式有关。按食管癌病变部位分析，胸中、上段食管癌的颈部淋巴结转移率分别为39.4%和43.7%;右胸顶淋巴结转移率分别为15%和37.5%;下段食管癌的右胸顶仍有22.2%的转移率。作者认为，胸中、上段食管癌极易发生颈部和上纵隔淋巴结转移，该处淋巴结应作为局部淋巴结转移常规清除，尤其是病期偏晚、年龄较轻、癌组织浸润管壁较深、分化程度较差的食管癌，更应当重视颈部及上纵隔淋巴结的清扫。术中对可疑淋巴结用银夹标记，术后根据病理检查结果，补充进行放疗或化疗，以求提高生存率。

安丰山等也研究了胸段食管癌淋巴结转移规律及其对预后的影响。对217例经三野淋巴结清除根治术的食管癌患者的临床资料进行回顾性分析，其中淋巴结转移率为62.6%，转移度为11.38%，淋巴结“跳跃性转移”率为5.5%。胸上、中、下段食管癌颈部、胸部纵隔和腹腔淋巴结转移率分别达到31.7%、21.9%、9.75%，21.2%、30.5%、12.7%和12.1%、15.6%、34.5%。影响淋巴结转移的主要因素为肿瘤浸润深度、分化程度及有无淋巴管浸润，肿瘤长度则影响不大。多因素分析表明，肿瘤浸润深度、分化程度、淋巴结转移区域数和肿瘤部位对预后的影响有显著性意义。随着食管癌淋巴结转移区域数的增加，患者生存率逐渐下降(P=0.028 4)。淋巴结转移尤其是淋巴结转移区域数是胸段食管癌预后的主要因素，胸段食管癌表现出上下“双向性”转移和“跳跃性”转移的特点。

李先锋等对185例行根治术的食管癌患者，术中常规作胃左血管周围淋巴结清除并送病理学检查。185例中，食管癌位于胸上段者5例(含颈段)，中段者107例，下段者73例(含腹段食管)。肿瘤长度(均以术中所见其侵犯食管纵轴长度为标准)＜3 cm者5例，≥3～5 cm者69例，≥5～8cm者98例，≥8cm者13例。术中将胃左动脉周围组织整块切除，淋巴结新鲜标本用触摸法首次取材后，经染色固定法再次检取淋巴结。185例患者中共摘除胃左血管周围淋巴结689枚，平均每例3.76枚。发现有24例患者淋巴结癌转移阳性，阳性率12.97%。转移淋巴结阳性者的食管癌发生于胸上段食管者为0，中段者11例(10.28%)，下段者13例(17.81%)，统计学分析显示肿瘤发生部位与胃左血管周围淋巴结转移发生率差异显著(P＜0.05)。食管癌病变长度＜3 cm者无淋巴结转移，≥3～5 cm者有3例转移(4.35%)，≥5～8cm者有10例转移(10.20%)，≥8 cm者有11例转移(84.62%)，统计学分析差异显著(P＜0.05)。肿瘤未侵犯外膜者淋巴结转移阳性有5例(5.43%)，已侵犯外膜者有19例(20.43%)，统计学分析差异显著(P＜0.05)。原发癌细胞高分化者淋巴结转移阳性3例(6.38%)，中分化者8例(11.11%)，低分化者13例(19.70%)，统计学分析差异显著(P＜0.05)。从该组资料中看出，随着病变长度的增加，胃左淋巴结转移阳性率明显增高;下段食管癌胃左血管淋巴结转移阳性率明显高于中段和上段者，这与食管癌淋巴引流方向有关;病变外侵程度增加使胃左淋巴结转移率大为增高;癌细胞的分化程度与胃左血管区域淋巴结转移的阳性率关系亦明显。但更值得注意的是，高分化癌者仍有6.38%的阳性转移率，不可忽视。

颈部淋巴结转移可以发生于食管癌的任何病期。Altorki等报道在T1～3的原发肿瘤中有几乎相同的颈部淋巴结转移率，甚至T1、T2比T3有更高的转移率，而且有些患者仅有一枚转移淋巴结就在颈部。复旦大学附属肿瘤医院相加庆等研究发现在100名患者中黏膜内癌5例，而其中的2例有淋巴转移，转移淋巴结数都为一枚，且都在颈部。而肿瘤浸润深度、淋巴结转移总数与颈部淋巴结转移无关。Tanabe等将放射性染料注入中段食管，证实颈部、胸上段食管旁、胃左动脉旁淋巴结有相同的放射性增高显示。Akiyama等分析了200例患者，上、中、下段食管癌的颈部淋巴转移率分别为46.3%、29.2%、27%，腹部淋巴结转移率分别为12.2%、39.9%、74%。由此可见食管癌的淋巴结转移往往可以远离原发灶。

王永岗等对243例单纯手术切除胸段食管鳞癌患者的临床资料进行回顾性分析。结果淋巴结转移率为45.3%，转移度为10.5%，表现为沿食管周的上下“双向性”转移。影响淋巴结转移的因素为肿瘤浸润深度和肿瘤分化程度，肿瘤长度则影响不大。有淋巴结转移的患者5年生存率为16.4%，明显低于无淋巴结转移患者的生存率51.9%(P＜0.01)。作者认为淋巴结转移是影响食管癌切除患者预后的主要因素。对胸下段食管癌应行胸、腹二野清扫即可，对病变较早的胸中、上段食管癌则应行颈、胸、腹三野清扫。胸上、中、下段食管癌各部位淋巴结转移情况见表20-5。

复旦大学附属肿瘤医院相加庆等分析了100例胸段食管癌的淋巴结转移规律，全组病人采用右后胸、颈、腹三切口施行三野淋巴结清扫食管癌根治术。100例患者共清除淋巴结3 010枚，平均每例患者30.1枚。有54例患者淋巴结阳性(54%)，最常见淋巴结转移区域是纵隔(34%)，其次为颈部(31%)及腹部(26%)。单枚淋巴结转移17例，2～5枚淋巴结转移17例，5枚以上淋巴结转移有20例。单野淋巴结转移26例(颈部11例、纵隔8例、腹部7例)，二野淋巴结转移19例，三野淋巴结均有转移9例。上胸段食管癌主要转移至上纵隔及颈淋巴结，很少转移到腹腔，而中、下胸段食管癌转移到颈、纵隔、腹腔淋巴结比例较接近，表明食管癌的淋巴转移向近端转移趋势大于向远端转移。

表20-5　胸段食管癌各部位淋巴结转移率

注：纵隔淋巴结包括气管旁、主动脉弓窗、隆突下、支气管旁、下肺静脉旁及下肺韧带旁。按UICC 1997年分期标准，除2例原位癌(Tis)外，T1、T2、T3、T4患者的淋巴结阳性率分别为12.5%(1/8)、45.7%(16/35)、37.2%(45/ 121)和61.0%(47/77)。T1、T2患者并组后的淋巴结转移率明显低于T4患者(P＜0.05)。

薛恒川等探讨了食管癌右颈气管旁三角区内淋巴结的转移规律。333例食管癌患者右颈气管旁三角区内淋巴结转移率为36.04%，转移度为24.96%。其中颈段食管癌右颈气管旁三角区淋巴结转移率为66.7%，转移度为44.44%;胸上段食管癌右颈气管旁三角区淋巴结转移率为45.45%，转移度为27.04%;胸中段食管癌右颈气管旁三角区淋巴结转移率为34.19%，转移度为24.32%;胸下段食管癌右颈气管旁三角区淋巴结转移率为15.79%，转移度为18.92%。转移率之间差异有显著性(P＜0.05)，转移度之间差异无显著性(P＞0.05)。Tis、T1、T2、T3、T4期右颈气管旁三角区淋巴结转移率分别为0、17.24%、28.70%、45.16%和53.57%，转移度分别为0、8.77%、17.62%、33.00%和41.17%，各期转移率及转移度之间差异有非常显著性。乳头型早期食管癌的右颈气管旁三角区淋巴结转移率为40.00%，转移度为23.53%;糜烂型转移率为3.85%，转移度为1.82%;斑块型和隐伏型转移率和转移度均为0。四者转移率之间差异有显著性，转移度之间差异有非常显著性。进展期缩窄型食管癌的右颈气管旁三角区淋巴结转移率明显高于其他病理类型(56.52%)，其差异有显著性，转移度之间差异有非常显著性。单发癌右颈气管旁三角区淋巴结转移率为34.98%，转移度为24.29%;多原发癌转移率为70.00%，转移度为53.33%。两者转移率之间差异无显著性，但转移度之间差异有显著性。作者认为食管癌具有广泛淋巴结转移倾向，右颈气管旁三角区内淋巴结是一个重要的转移区域，癌肿的部位、浸润深度、分型是影响食管癌右颈气管旁三角区淋巴结转移的重要因素。因此，对于病灶部位高、浸润深的缩窄型食管癌，更要重视对该区域淋巴结的清扫。早期食管癌，尤其是乳头型早期食管癌在右颈气管旁三角区淋巴结转移发生率也很高。

朱军等回顾分析了食管癌食管气管沟淋巴结转移的临床特点、诊断及治疗。共有食管癌食管气管沟淋巴结转移患者126例，初诊食管癌时即发现有食管气管沟淋巴结转移者29例，放疗后出现者22例，手术后69例，手术加放疗后6例。食管气管沟淋巴结横径最短者0.6 cm，最长者6 cm，位于右侧者明显多于左侧(89∶33)，且右侧淋巴结位置较左侧高。111例完成治疗者，80例均有淋巴结不同程度缩小，58例声嘶好转，7例声嘶消失。作者认为各段食管癌均可发生食管气管沟淋巴结转移，CT是确诊的可靠方法。食管气管沟淋巴结转移右侧较左侧多可能与食管偏左下行，左侧食管气管沟间隙相对较小对淋巴结转移有阻挡作用有关。72.1%的患者放疗有效，放疗总剂量应在65 Gy以上，经放疗后出现食管气管沟淋巴结转移者，其疗效不如与食管癌同时发现者或经手术者。顾雅佳等报道的37例食管气管沟淋巴结转移者中有26例亦发生于右侧。由于食管气管沟淋巴结转移的特殊位置关系，它一旦出现转移灶就可能压迫喉返神经，造成喉返神经麻痹，临床较早即表现为声嘶或伴喝水呛咳等症。在朱军等报道的126例患者中，111例主诉声嘶。临床上有此主诉者，结合胸部CT或MRI检查，在排除沿喉返神经路径上的其他因素外，作出食管气管沟淋巴结转移的诊断并不困难。但是值得注意的是，食管气管沟淋巴结转移位置较深，临床检查时除淋巴结足够大延及锁骨上者，一般不易触及;由于其位置偏高(相当于锁骨头水平)，故做胸部CT扫描时，其扫描范围的上界应起自喉水平，以免漏扫。

三、血行转移

临床报道食管癌在确诊时20%左右的患者出现远地转移，但尸体解剖发现50%的食管癌患者存在血行转移，其中以肺、肝转移最为多见。Dormas等(1939年)报道824例食管癌尸体检查结果：肝转移32%，肺及胸膜转移21%，骨转移8%，肾转移7%，大网膜和腹膜转移5%，肾上腺转移4%。Palmer(1952年)报道662例食管癌尸体检查材料，各器官的转移率依次为：肝(23%)、肺(18.9%)、骨(7.3%)、肾(7.1%)、肾上腺(4.4%)、胸膜(2.4%)、大网膜与肠系膜(1.9%)、胰(1.8%)、心肌(1.5%)、脾(1.4%)、甲状腺(1.4%)、脑(1.2%)、膈肌(0.5%)、心包(0.3%)和脑膜(0.3%)等。Yamashita报道1 132例食管癌尸体检查结果，肺转移为40.5%，肝转移为29.2%，肾上腺转移为10.2%。