卵巢肿瘤与内分泌的关系

卵巢是女性性腺，具有分泌女性性激素及排卵功能。因此，卵巢与女性内分泌密切相关，一旦发生了卵巢肿瘤，尤其是能够产生性激素的肿瘤必然引起女性内分泌的紊乱，本节仅就其相关问题从以下三方面加以阐述：①产生激素的卵巢肿瘤；②卵巢肿瘤的内分泌治疗；③卵巢肿瘤治疗中卵巢功能的保护。

一、产生激素的卵巢肿瘤

在女性生殖系统肿瘤中，具有分泌激素功能的肿瘤主要为卵巢肿瘤，生殖道其他部位的肿瘤中具有内分泌功能的极罕见。

确定肿瘤是否具有合成分泌某种激素的功能，主要是根据整体和（或）离体条件下的多种表现，其中血浆中异常激素水平的测定常常能够为诊断提供依据。整体条件下主要根据有由该激素引起的特殊的临床症状和体征，血或尿中该激素浓度过度升高，瘤侧静脉血与健侧或与外周血之间该激素浓度存在着梯度差异，切除肿瘤后上述各种症状的消失，血或尿中该激素浓度下降至正常等；离体条件下则可对肿瘤组织行免疫组织化学研究或酶的活性测定的研究或进行肿瘤细胞培养了解有无合成该激素的能力等。肿瘤分泌的激素是否引起临床表现则主要取决于该激素生成的速度、生物效能、外周组织中激素相互转换的速率以及靶器官组织的敏感性。

肿瘤合成和分泌过多激素的机制主要包括3种途径：①肿瘤细胞具有必要的酶，能将血循环中特定的物质转换为各种激素（主要为性激素）并分泌进入血循环中；②肿瘤细胞无内分泌功能但却能刺激其间质细胞合成并分泌激素；③肿瘤细胞能将循环血中的某些底物转化为性激素从而引起临床症状。

具有内分泌功能的卵巢肿瘤临床上主要表现为卵巢肿瘤伴性激素（雌、孕激素或雄激素）或其他激素（甲状腺素等）分泌过多并引起的内分泌功能紊乱。常见的性激素升高引起的主要症状包括①雌激素过高：儿童期发病者可引起同性性早熟；育龄期发病者则引起无排卵不育、月经不规则、经量多、经期长、闭经、乳房胀痛等；绝经后发病者可引起子宫再度出血、子宫内膜过度增殖、各类型的增生甚至腺癌。②孕激素过多：可表现为月经不规则或闭经。子宫内膜检查腺体呈萎缩、间质有蜕膜样变或呈Aria-Stella征。③雄激素过多：儿童期发病可表现为异性性早熟；育龄期发病则引起去女性化，即月经稀发、闭经、乳房萎缩等，继而出现多毛、痤疮、声粗、喉结增大、颞顶秃发、阴蒂肥大等男性化体征。如分泌其他类型的激素则依据所分泌激素的不同而引起不同的相关症状，如偶见的分泌甲状腺素的卵巢肿瘤则引起患者出现甲状腺功能亢进的临床表现，如心慌、指颤、基础代谢率增加等症状。

值得注意的是，肿瘤合成的性激素可以再次在卵巢外代谢使得临床症状表现为其代谢产物的作用，而不是肿瘤产生的激素本身的作用，如肿瘤产生的雄性激素雄烯二酮，可以在周围脂肪组织内转化为雌酮引起临床表现为雌激素过高而非男性化。因此，这类肿瘤的最终诊断分类的主要依据尚需病理学，而不是依据临床表现。常见的产生激素的卵巢肿瘤如下：

（一）性索间质肿瘤

这类肿瘤包括卵巢颗粒细胞瘤、卵泡膜细胞瘤、睾丸支持细胞-间质细胞瘤、两性母细胞瘤、硬化性间质瘤及含环状小管性索瘤等，以往所指的功能性卵巢肿瘤均属此类，占所有具有内分泌功能的卵巢肿瘤的绝大部分。

1.颗粒细胞瘤 占性索-间质肿瘤的70%左右，是最常见的性索-间质肿瘤，属低度恶性。卵巢颗粒细胞瘤是临床特征明显的卵巢肿瘤，主要表现为内分泌功能紊乱和腹部包块，诊断多不困难。患者常有雌激素过度分泌的临床表现。如肿瘤发生在儿童期，则患者可表现为性早熟、第二性征过早出现、子宫出血等；如发生在育龄妇女，可致生育年龄妇女月经过多，或者雌激素水平过高所导致的功能失调性子宫出血或闭经；如发生于绝经后妇女则肿瘤可使绝经妇女出现绝经后子宫出血，甚至子宫内膜病变或内膜癌。颗粒细胞所产生的高雌激素主要是由于卵泡膜细胞及间质细胞合成雄性激素，而颗粒细胞中的芳香化酶则使雄激素转为雌激素，故部分颗粒细胞瘤患者也可表现为男性化。卵巢颗粒细胞瘤的复发率为25%～30%，具有晚期复发的特点，约30%的复发是在5年之后，20%的复发是在10年之后。

根据其病理组织形态，分为成年人型颗粒细胞瘤（adult type granulosa cell tumor，AGCT）及幼年型颗粒细胞瘤（juvenile type granulosa cell tumor，JGCT）两种。成年人型颗粒细胞瘤占全部颗粒细胞瘤的95%，主要发生于30—70岁妇女，高峰年龄为50—55岁。幼年型颗粒细胞瘤约占5%，多发生于10岁之前，32%发生于10—20岁，20%发生于20—30岁，3%发生于30岁之后。尽管97%的幼年型颗粒细胞瘤发生在30岁以前，但是确切的诊断依据依然是肿瘤细胞的病理组织形态学变化，而不是发病的年龄。

（1）成年人型颗粒细胞瘤：肿瘤多数为单侧，双侧者占5%～10%，肿瘤体积差异极大，多数为中等大小，平均直径为12cm。肿瘤一般呈圆形、卵圆形或分叶状，表面光滑，包膜完整，10%～15%可自发破裂。质地硬、韧或软，多为实性，常伴有囊性变。切面实性部分白色、棕色、黄色或灰色，可见灶性坏死和出血。肿瘤切面最典型的外观有相当大的多囊性、半实性包块，囊内液多为水样、血性或胶冻液。少数肿瘤由大的单房、少房或多房性囊肿组成，内含清水样液体，与浆液性囊腺瘤相似。

显微镜下检查瘤细胞形态多样性为其特点。瘤细胞小，呈圆形、卵圆形、梭形或多角形，胞质少，嗜淡伊红或中性，胞界不清楚。细胞核中央有具典型特征的纵行核沟，形成咖啡豆样外观。免疫组织化学染色瘤细胞为雌激素受体、波形蛋白、细胞角蛋白、CD99和α抑制素阳性，而上皮细胞膜抗原和卵巢浆液性囊腺癌抗原阴性，此特征有助于其与上皮性卵巢肿瘤相鉴别。瘤细胞可排列成多种形状，如为滤泡型、巨滤泡型、小梁型、丝带型、弥漫型等。颗粒细胞瘤中最典型的一种形态为颗粒细胞环绕成小圆形囊腔，呈菊花样排列，细胞核的纵轴垂直于囊腔且细胞核呈离心性靠近周边，即所谓Call-Exner小体。

（2）幼年型颗粒细胞瘤：肿瘤大多数为单侧性，双侧性约占2%。肿瘤体积较大，平均直径为12.5cm。多数呈实性或囊实性，偶见薄壁的单房或多房囊肿，含浆液性或胶冻样液体，也可含血性液体。实性者切面呈灰色、奶黄色或黄色，高度恶性者可见出血和坏死。

显微镜检查瘤细胞可形成大小不等的不典型滤泡形态、结节和弥漫成片的实性区域。瘤细胞体积较一致。胞质丰富，呈空泡状或嗜酸性。细胞核深染，缺乏成年人型颗粒细胞瘤的核纵沟。核分裂象较多见，一般≥5/10HPF。瘤细胞有一定的异型性，10%～15%呈重度异型性。瘤细胞黄素化明显，免疫组织化学染色α抑制素阳性。无Call-Exner小体。

2.卵泡膜细胞瘤 属良性肿瘤，为来自卵巢间质的特殊间胚叶组织向泡膜细胞分化所形成的肿瘤。泡膜细胞瘤的病理研究发现单纯以泡膜细胞组成的较少，多数与颗粒细胞共存，当以颗粒细胞为主时称为颗粒细胞-泡膜细胞瘤，以泡膜细胞成分为主时则称为泡膜细胞-颗粒细胞瘤。部分泡膜细胞还可与纤维细胞并存，称为泡膜-纤维瘤。泡膜细胞多合成雄激素，因雄烯二酮在卵巢外的脂肪组织中转变为雌酮，故肿瘤患者常表现为女性化。约有10%的患者因肿瘤的黄素化细胞或含有间质细胞产生的雄激素未被周围脂肪所转化而表现为男性化。

肿瘤多为单侧，中等大小，平均直径8cm左右。圆形或卵圆形，外表常隆起，呈浅表分叶状。肿瘤呈实质性，质硬或韧，可有不同程度的囊腔，偶见出血灶。切面黄色、杏黄色斑点或区域被灰白色纤维组织分割为其特点，可有灶性或弥漫性水肿。

显微镜下检查可见瘤细胞圆形或短梭形，细胞核圆形或卵圆形，胞质丰富，均匀或有空泡形成，界限不清。HE染色色浅，脂肪染色阳性，可见丰富的脂滴。肿瘤细胞排列成束，互相交叉，细胞束呈螺纹样或相互吻合的小梁状，这种穿插排列的细胞束间由纤维结缔间质分隔并常发生玻璃样变。网织纤维染色可见嗜银纤维包绕于每个细胞，这也是与颗粒细胞瘤相鉴别的最常用的组织化学方法。

3.支持细胞-间质细胞瘤 该类肿瘤约占全部卵巢肿瘤的0.2%，可发生于任何年龄的妇女，以11—45岁多见，平均年龄为25岁。形态学显示其为一种向睾丸组织分化的卵巢性索-间质肿瘤，瘤细胞类似于睾丸的间质细胞和支持细胞的形态及生长方式，反映了睾丸组织的不同发育时期，并以不同的比例、分化程度混合构成肿瘤。临床先出现去女性化症状：月经稀少、稀发、乳房萎缩；以后出现男性化症状：多毛、声嘶、阴蒂肥大等。而大部分支持细胞瘤表现为女性征象：假性性早熟、月经多、子宫内膜增生等。也有同时分泌雌激素和孕激素的。肿瘤中的睾丸间质细胞常是非肿瘤性的，患者出现男性化是由于间质细胞在起作用。肿瘤的预后可由于肿瘤分化程度的不同而不同，大多数属低度恶性。

肿瘤绝大多数为单侧，大小差异可极大，通常较小，可局限于卵巢门区或皮质区。实性，外表光滑而湿润，有时呈分叶状，切面灰白色可伴有囊性变，囊内壁光滑含血性浆液或黏性液体。

显微镜下可见肿瘤由不同分化程度的支持细胞和间质细胞组成。

（1）高度分化型：肿瘤由被覆支持细胞的管状结构组成，小管呈簇状分布，腺管周围有少量睾丸间质细胞。另一种管腔较大形成明显的大管腔，腺管排列紧密，由于结缔组织稀少，形态极似腺瘤，这是一种分化最好的支持-间质细胞瘤。很少有男性化的表现。

（2）中度分化型：肿瘤主要由未成熟的支持细胞所组成，支持细胞排列成小梁状、弥漫状和条索状，疏松的结缔组织间质内有大量间质细胞，这一类型肿瘤患者常有男性化表现。

（3）低度分化型：肿瘤由密集成群的柱形细胞组成，排列成宽阔的细胞柱，其间由大小不同的玻璃样变结缔组织分隔，其形态似未分化的性腺。整个肿瘤内散布着小群的间质细胞，该类型患者临床表现有明显的男性化。

4.两性母细胞瘤 本病罕见，国内外至今仅个案报道数十例。10岁至绝经后均可发生。尽管其病理形态方面有明确的诊断标准，但因标本量过少，其生物学行为尚不十分清楚。由于肿瘤同时有颗粒-泡膜细胞成分和支持-间质细胞成分，肿瘤既可以分泌雌激素亦可以分泌雄激素，因此临床患者常可出现内分泌变化引起的女性化及男性化表现。

肿瘤多为单侧，直径6～20cm，大多在6cm以下。瘤体呈卵圆形，有或无包膜，表面光滑。切面灰黄、灰粉或棕色，多为实性，偶见多房或囊性。

显微镜下可见肿瘤细胞含有支持细胞、间质细胞以及结构清楚的含Call-Exner小体的颗粒细胞、卵泡膜细胞。上述性腺间质成分在肿瘤中相互混杂而不是相对独立的成分。肿瘤组织内必须同时含有支持-间质细胞成分和颗粒-泡膜细胞成分时，才能被确诊。

5.类固醇细胞瘤 这类肿瘤分为卵巢间质黄素瘤、卵巢间质细胞瘤和非特异性类固醇细胞瘤。具有以下特征：肿瘤细胞形态类似黄体细胞、肾上腺皮质细胞、间质细胞，细胞大，胞质丰富，有脂质空泡；肿瘤细胞具内分泌功能，可以分泌多种类固醇激素；类固醇激素的分泌使患者出现高雄激素、高雌激素等症状。

（1）卵巢间质黄素瘤：占卵巢类固醇细胞瘤的25%左右，属良性。发病年龄较大，临床80%患者发生于绝经后。由于肿瘤细胞分泌雌激素、孕激素及雄激素，患者尿内雌激素以及17-酮类固醇升高。60%的患者具高雌激素临床症状，主要为阴道不规则出血、子宫内膜病变等。约12%的患者有男性化表现，少数患者无临床内分泌变化。

肿瘤一般不超过3cm，位于卵巢间质内。肿瘤为实性，无包膜，切面灰白或灰黄色，间质可出现纤维化及玻璃样变。

显微镜下可见圆形或多边形瘤细胞呈弥漫性或巢状以及索状排列。瘤细胞大、胞质丰富，嗜伊红、略呈颗粒状，内含脂质空泡；细胞核小而圆，核仁明显；核分裂象罕见。约90%的病例同侧或对侧卵巢间质泡膜细胞增生伴黄素化，25%的病例有卵巢门细胞增生。

（2）卵巢间质细胞瘤：占卵巢类固醇细胞瘤的15%左右，几乎均属良性。肿瘤多见于绝经后，80%患者血清中睾酮增多并有男性化表现，如面部多毛、痤疮、阴蒂肥大、月经少、闭经、不孕等。部分患者可出现雌激素刺激症状，如月经过多，绝经后阴道不规则出血、子宫内膜病变等，系睾酮在卵巢外被转化为雌激素所致。尚有少数无内分泌功能的间质细胞瘤，无明显临床症状，仅在手术中偶然发现。

肿瘤位于卵巢门部，但也可延伸至卵巢皮质部，单侧，直径一般＜5cm。实性，无包膜，切面一般呈黄色或棕红色，少数呈黑色。

显微镜下可见瘤细胞呈片状、巢状或索状排列，瘤细胞大、胞质丰富，圆形或多边形，含嗜酸性颗粒及少许脂色素、脂质空泡；核圆，居于细胞中央，偶见核分裂象。1/2以上病例肿瘤细胞胞质中可找到Reinke结晶。

（3）非特异性类固醇细胞瘤：占卵巢类固醇细胞瘤的60%，25%～40%为恶性，实性肿瘤有恶性变可能。50%的患者有男性化表现，如多毛、痤疮、阴蒂肥大、闭经等；10%的患者有雌激素刺激表现，包括月经过多、绝经后出血、子宫内膜增生等。尚有少数病人血清中皮质素增加，引起库欣综合征。患者血中睾酮、雄烯二酮、雌二醇、皮质醇等均可升高，尿中17-酮、17-羟皮质类固醇升高。术后内分泌症状可缓解，肿瘤复发后症状可再次出现。约25%的患者无内分泌症状。良性肿瘤可行患侧附件或全子宫双附件切除术，而恶性肿瘤则应行肿瘤细胞减灭术，术后辅以化疗或放疗，并定期随诊。

肿瘤多为单侧，实性，分叶或结节状，平均直径8.5cm。切面呈黄色、橘红或棕红色，胞质内含脂褐素者颜色会更深。

显微镜下肿瘤细胞呈片状、巢状、索状、柱状或不规则排列，间质较少。瘤细胞大，圆形或多边形，胞质内因含脂质不同而呈颗粒状、空泡状甚至海绵状，当含有大脂滴时，瘤细胞可呈印戒状。75%的肿瘤细胞脂肪染色阳性。恶性非特异性类固醇细胞瘤的诊断标准为：肿瘤直径＞7cm；核分裂象＞2/10 HPF；细胞核中有中、重度不典型；肿瘤有出血坏死。

6.卵巢硬化性间质瘤 为一种罕见的卵巢性腺间质肿瘤，至今国内外仅报道百余例。多发生于年轻女性，30岁以下占75.8%，平均年龄为27岁。几乎均为良性。由于肿瘤能分泌雌激素、雄激素，血浆中雌激素、睾酮、雄烯二酮、脱氢表雄酮均有升高。临床上可出现性激素紊乱引起的月经失调、原发或继发不育、绝经后出血与男性化等症状。少数患者可有胸腔积液、腹水。

肿瘤一般为单侧，结节状或分叶状，包膜完整，表面光滑，实性，质韧。肿瘤直径1.5～17cm，多为6～7cm。切面实性部分呈编织状，黄白小灶相间。常见水肿、黏液变、囊性变、囊腔呈蜂窝状至数厘米大小不等，囊内为浆液或黏液。

显微镜下其组织结构有如下特征：①由于肿瘤被胶原或水肿的纤维结缔组织分隔，形成结节或假小叶结构。②瘤细胞大小不一，形态多样化。有圆形多角形的上皮样细胞，卵圆形成纤维细胞样细胞及梭形细胞。瘤细胞混杂成巢、成索，分布在结节或假小叶内。③瘤细胞形成的巢、索间有丰富的薄壁血管。④上皮样瘤细胞胞核呈圆形、肾形或梭形，偶见核仁。核分裂象≤1/10HPF，个别肿瘤可达3～4/HPF。瘤细胞胞质透明或空泡、泡沫状或颗粒状，其中以核位于中央的空泡状瘤细胞和核偏位一侧的印戒样瘤细胞，最具诊断价值。⑤部分间质纤维化玻璃样变明显。

组织化学染色：网织纤维染色显示网织纤维包绕单个或数个细胞。脂肪染色多为阳性。黏液和PAS染色阴性。

7.环管状性腺肿瘤 十分罕见，至今国内外仅报道百余例。本肿瘤除表现为内分泌紊乱外，约1/3患者伴有家族性黑斑息肉综合征（面部、口唇、口腔黏膜、舌、指、趾端等处出现多发性色素斑，胃肠道出现错构瘤性多发息肉）。属于低度恶性肿瘤，约有20%的病例可出现复发、远处转移，平均复发期为6.3年。月经紊乱为患者最重要的临床症状，可出现不同程度的不规则阴道出血、闭经、绝经后出血、少女性早熟等。患者血清中雌激素和孕酮均有升高，说明该类肿瘤是一种既可以分泌雌激素又可以分泌孕激素的功能性肿瘤。

临床伴有黑斑息肉综合征患者的肿瘤体积大多较小，往往在显微镜下才可发现，一般直径＜3cm；单侧或双侧，其中双侧者约占2/3；肿瘤为实性，切面灰黄色，呈单个或多个结节状，可有囊性变，钙化明显。不伴有黑斑息肉综合征患者的肿瘤体积较大，最大可达20cm，平均直径＞5cm；单侧，圆形、椭圆形或结节状，多数具有包膜；切面灰黄或粉红，大部分为实性，可有出血、坏死、囊性变，钙化少见；个别病例同侧或对侧卵巢可发现黏液性囊腺瘤或生殖细胞肿瘤同时存在。

显微镜下检查最具特征的是环状小管结构。

（1）简单环形小管：一排瘤细胞沿小管周边呈栅栏状排列，另一排瘤细胞沿小管内玻璃样物质周边呈栅栏状排列。两排瘤细胞核之间为瘤细胞胞质。此为其最具特征性的组织形态。

（2）复杂环形小管：由连续不断的环形小管网组成，每个小管内均有玻璃样物质。环形小管之间为纤维性卵巢间质，其中可见黄素化细胞或类似Leydig细胞。钙化斑、玻璃样变常见。

（二）生殖细胞肿瘤

1.无性细胞瘤 属低度至中度恶性肿瘤，来自胚胎发育期未定性前的生殖细胞。大多数无性细胞瘤不具备内分泌功能，多为单侧发生，双侧者占10%～20%，包块特点为实性，质韧。瘤细胞呈片状、岛状或梁索状分布。间质由不等量的纤维结缔组织和淋巴细胞组成。镜下瘤细胞的特点为细胞大，圆形或多角形，核大而圆，核仁明显，嗜酸性。无性细胞瘤中一个新的亚型“含合体滋养层巨细胞的无性细胞瘤”具有内分泌功能，能产生绒毛膜促性腺激素，从而导致患者出现内分泌紊乱的症状，如月经失调、阴道不规则出血、性早熟、妊娠试验阳性等。肿瘤标本大体检查与纯无性细胞瘤唯一的不同为瘤内具有很多出血灶。显微镜下检查，含合体滋养层巨细胞呈弥漫状或簇状分布，有的沿血管分布，亦可以出现一些在纯无性细胞瘤中难以见到的结构，如假腺样、实性小管型等，有时需与支持细胞瘤、内胚窦瘤等相鉴别，其预后与纯无性细胞瘤相似。

2.卵巢原发性绒毛膜癌 卵巢非妊娠性绒癌也称为卵巢原发性绒毛膜癌，是一种恶性程度极高的卵巢肿瘤，预后极差。绒癌成分与其他恶性生殖细胞肿瘤同时存在时为混合型卵巢绒癌，占卵巢绒癌的大部分；单纯型较少见。发病年龄6—35岁，腹痛、腹部包块、阴道不规则出血、发热等为常见临床症状，妊娠试验阳性。青春发育期前的幼女可出现性早熟，患者血或尿HCG滴度升高。

肿瘤多为单侧性，直径8～30cm，实性，棕红色，有广泛的出血坏死。镜下可见肿瘤由细胞滋养细胞和合体滋养细胞混合构成，合体细胞可分泌人绒促性素（HCG）。

3.具有分泌功能的畸胎瘤

（1）卵巢甲状腺肿瘤：多见于生育年龄妇女，5%患者有甲状腺功能亢进症状，手术切除后甲状腺功能亢进症状消失；肿瘤多为良性，若病理表现为卵巢甲状腺癌则为恶性肿瘤。

（2）卵巢类癌：常见于含有消化道上皮和呼吸道上皮的畸胎瘤，也可以是畸胎瘤单相分化。肿瘤未见嗜银细胞，是一种肽类激素分泌细胞，产生5-羟色胺。临床1/3患者出现类癌综合征症状：面部潮红、血管功能紊乱、腹痛、腹泻、皮下水肿、支气管痉挛。肿瘤性质为低度恶性。

（三）卵巢性母细胞瘤

罕见，属低度恶性，若合并有内胚窦瘤等则属高度恶性。发病年龄6—28岁，常发生于性腺发育异常患者，为混有生殖细胞和性腺间质成分的卵巢肿瘤。肿瘤中的似颗粒细胞及睾丸支持细胞产生雌激素，睾丸间质细胞及黄素化细胞产生雄激素，当混有滋养细胞时产生绒毛膜促性腺激素。80%患者呈女性表现并有不同程度的男性化表现，如乳房、外阴发育不良，不同程度的阴蒂肥大、多毛及声音低沉；20%患者为男性表形，伴隐睾、尿道下裂和女性内生殖器等。临床上是否出现因肿瘤所分泌的雌激素、雄激素引起的症状，主要取决于肿瘤的大小及是否有内分泌功能。

肿瘤50%为双侧性，多数较小，实性，有广泛钙化时则硬或砂砾状。切面灰黄或棕色。

显微镜下肿瘤由生殖细胞和性腺间质细胞构成，形成圆形或卵圆形细胞巢，巢内这两类细胞相互混杂，其排列或似原始卵泡，或似生殖细胞巢、索周围栅栏状排列的支持或颗粒细胞，或似Call-Exner小体结构。30%～50%间质内有黄素化细胞或间质细胞，但无Reinke结晶，有的肿瘤可出现砂砾体。

（四）具有酶活化的间质细胞瘤

某些上皮性肿瘤也具有分泌作用，激素并非来自肿瘤细胞，而是由间质细胞分泌。转移性肿瘤也可有类似情况，大多表现雌激素升高、绝经后阴道出血、子宫内膜增生等症状，少数患者有男性化表现。

间质细胞分泌激素机制：①间质细胞被绒毛膜促性腺激素所刺激；②间质细胞对局部肿瘤反应；③绝经后妇女垂体分泌的黄体生成素（LH）增高而使间质黄素化。

（五）卵巢肿瘤的其他表现

①高血钙：卵巢透明细胞型腺癌常引起高血钙；②甲状腺功能亢进：卵巢恶性畸胎瘤产生促甲状腺激素；③低血糖：卵巢纤维瘤、浆液性囊腺癌等常合并低血糖（因肿瘤释放胰岛素样物质）；④多血症：某些卵巢肿瘤刺激血红蛋白合成，引起多血症；⑤异位促性腺激素：卵巢畸胎瘤和绒癌可产生促性腺激素；⑥异位泌乳素：卵巢畸胎瘤及绒癌可产生泌乳素。

二、卵巢肿瘤的内分泌治疗

卵巢肿瘤的内分泌治疗最常见的是用于晚期卵巢癌的治疗，通过使卵巢上皮细胞增生的抑制缩小瘤体，稳定病情。目前临床用于晚期卵巢癌治疗的常见药物如下。

（一）促性腺激素释放激素激动药（Gn-RHa）

对垂体有降调节作用，持续给予Gn RHa将抑制促性腺激素的释放。化学物DMBA诱发小鼠产生卵巢腺癌后，肌内注射Gn RHa激动药治疗8周，则促卵泡激素（FSH）、LH受体明显抑制，虽肿瘤体积变化不大，但组织学示癌细胞明显减少，肿瘤坏死增加。Gn-RHa能有效抑制肿瘤生长和缩小瘤体，并通过GnRHa对促性腺激素的抑制效应可治疗卵巢肿瘤。晚期复发卵巢癌患者运用Gn-RHa所致FSH及LH水平降低，能使10%～50%的患者瘤体缩小或稳定不变。

（二）孕激素

孕激素进入细胞核，可直接在细胞核内与受体结合，进入细胞胞质合成各种特异性蛋白质，从而使卵巢上皮癌细胞增殖受抑制，但临床孕激素治疗晚期卵巢癌的客观效应仅为0～55%，病情稳定率仅为15%。

（三）雌激素及抗雌激素

雌激素本身可能促进肿瘤生长，如与孕激素联合应用，可使孕激素的抑瘤作用得以发挥并保持长期有效性。甲羟孕酮（安宫黄体酮）每次50mg，2/d，月经周期第8～25天时服炔雌醇（EE）50～100μg/d，使14%患者有效应，20%患者病情稳定。他莫昔芬（TAM）对晚期卵巢上皮癌也有效。TAM能与ER结合，阻止雌激素的刺激作用而抑制肿瘤细胞的增殖。同时刺激PR合成，提高孕激素效应使患者的病情稳定。

三、卵巢肿瘤患者治疗过程中的卵巢功能保护问题

对于卵巢肿瘤传统的治疗方法是以切除肿瘤为其主要治疗方法，而对于那些年轻需要保留卵巢功能的患者在治疗中的卵巢功能的保护问题则需要依据卵巢肿瘤性质、类型的不同而采取各不相同的对策。

（一）不同性质肿瘤的卵巢功能保护

1.良性肿瘤 对于需要保护卵巢功能的良性卵巢肿瘤患者在手术过程中应注意卵巢正常组织的保留以及组织损伤的预防。卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）是任何与卵巢组织有关的手术都必须警惕的医源性并发症，尤其是接受双侧卵巢囊肿剥除术的患者更应警惕，手术引起的POF也是卵巢功能损伤中的最严重事件。临床观察结果提示，腹腔镜手术较开腹手术更易发生POF，多见于较大卵巢畸胎瘤和子宫内膜移位症的卵巢子宫内膜异位囊肿剥除术后。可能导致POF的腹腔镜手术还有子宫切除术、输卵管切除术、卵巢楔形切除或打孔术等，但并不多见。卵巢相关手术后发生卵巢功能低下，甚至早衰的原因主要与下列因素有关：电灼止血对卵巢组织的创伤；手术剥除掉过多正常卵巢组织；出血及电灼引起卵巢血管损伤后致卵巢缺血；卵巢局部炎症引起自体免疫进而对卵巢功能的破坏等。

其中术中电凝止血和电切是导致卵巢功能损伤的主要因素。高频电流对卵巢组织产生热效应，致使组织细胞变性→坏死→干燥→气化→炭化，虽然达到了止血和分离的目的，但是，大功率长时间单极或双极电刀在凝固止血时热效应能够水平或垂直传播至周围的组织，电流可偏离电凝区以外1～3cm非接触区。其中，仅双极电凝工作时局部温度可高达340℃，必然使周围卵巢组织受到严重损伤；缝合止血操作也可导致卵巢功能损伤，如在卵巢门部进针或结扎常常会损伤卵巢血供，缝合止血后多数引起术后粘连发生，从而影响卵巢功能。

由此可见，卵巢功能的损伤主要与术者操作有关，因此，在手术时要格外注意预防：①良性肿瘤应准确辨认囊肿与正常组织的分界线，尽量保留正常卵巢组织，避免正常组织丢失；尽快、尽可能完整地剥除囊壁，减少出血量。②避免使用单极电凝止血。可以用低功率（30～40W）双极电凝、短时激发（每次2～3s），看清卵巢创面出血点再进行电凝，避免大面积电凝卵巢组织，电凝时可通过冲水降温，以减少卵巢组织热损伤。③避免在卵巢门处、囊肿与固有韧带粘连处电凝过度，导致卵巢血供受损。可采用凝血酶、止血粉、可吸收止血纱布等方法在该处止血。④若采用缝合止血，则必须有非常娴熟的缝合技术，尽快完成缝合。因为缝合耗时越长，术中出血越多，出血对卵巢功能就会产生不利影响。此外，还需采取措施预防缝合后局部粘连发生，以免影响卵巢功能。

2.卵巢恶性肿瘤 是妇科恶性肿瘤中死亡率最高的一类肿瘤，主要分为上皮性卵巢癌、生殖细胞恶性肿瘤、性索间质肿瘤及转移性卵巢肿瘤等。不同组织学类型的卵巢肿瘤临床上处理亦不相同。青春期前和生育年龄卵巢肿瘤患者常常有保留生育功能的要求。然而，能否为患者保留生育功能或生理功能则取决于患者的年龄、卵巢癌组织学类型及分期。应根据全面临床分期及组织学检查结果，决定是否能够保留其功能。对于有生育需求的患者若有可能，应尽量保留其正常的生理功能或生育功能。不仅可以提高患者的生活质量，还可能保留患者的生育机会。由于卵巢恶性肿瘤患者在保留其生理功能的同时，也存在着肿瘤残留和复发的隐患，因此，对于恶性卵巢肿瘤保守性手术的决策，应严格掌握其适应证。

临床上应根据每一位患者的具体情况，严格遵照肿瘤规范化处理原则，制定出个体化的治疗方案，选择合适的手术方式。并在实施前需充分与患者本人及其家属沟通，包括治疗的目的、方法（将保留生育功能和单纯保留卵巢内分泌功能区分开）、可能的结局、治疗后有没有生育的对策和完成生育后的子宫切除等问题。充分评估良好的愿望与可能。手术范围及术后辅助治疗必须规范，术后应对患者进行密切随访和监测，指导患者生育过程，从而真正达到既治愈肿瘤又实现生育的初衷。对于术后发生生育障碍患者，还应选择对其影响最小的促排卵方案及ART方式协助其生育。除考虑手术保留生育功能的方法外，还可以根据患者的不同情况考虑是否需要在手术前冻存卵巢组织、配子和胚胎等。无论是哪种方法均须密切监测肿瘤的各项指标，及时追踪随访，以便复发患者的早期发现、早期治疗。尽管目前已公认期别较早的患者保留生育功能的保守性手术是可行的，但是无生育要求的恶性卵巢肿瘤患者尚应实施子宫全切及对侧附件切除术，以降低肿瘤复发的风险。

（二）不同类型肿瘤的卵巢功能保护

1.卵巢生殖细胞瘤 生殖细胞占卵巢肿瘤的20%～40%，来源于生殖腺以外的内胚叶组织，其在发生、移行及发育过程中均可发生变异，形成肿瘤。如畸胎瘤、无性细胞瘤、卵黄囊瘤、胚胎癌和绒癌。其中畸胎瘤占生殖细胞肿瘤的85%～97%；恶性生殖细胞瘤中无性细胞瘤为中度恶性肿瘤，占卵巢恶性肿瘤的5%；卵黄瘤恶性程度高，占卵巢恶性肿瘤的1%；胚胎癌具有多种分化潜能，占恶性生殖细胞瘤的5%左右；绒癌恶性程度极高，但少见。此外，卵巢生殖细胞瘤多发生于年轻妇女及幼女，青春期前的患者占60%～90%，绝经后仅占4%。卵巢生殖细胞肿瘤，因其特殊的发病年龄段，使的大部分患者有保留生育能力的愿望。不同类型卵巢生殖细胞肿瘤的处理方法有所不同。

（1）良性生殖细胞肿瘤：卵巢生殖细胞瘤很少为双侧性，应视具体情况行卵巢囊肿剥除术或患侧附件切除术；双侧肿瘤则应争取行卵巢肿瘤剥除术；围绝经期妇女应行全子宫双附件切除术。总之，对于良性生殖细胞瘤患者可保留年轻女性正常生理功能。

（2）恶性生殖细胞瘤：多发生于年轻妇女甚至幼女，其恶性程度及病死率均高。传统的治疗方法为全子宫＋双附件切除术，术后患者即丧失了生育功能。近年来，恶性生殖细胞肿瘤手术＋化疗的治疗效果显著提高，其5年生存率高达90%。年轻患者能够生存到生育年龄，使得保留生育能力的愿望变得有意义，并成为现实。临床上渴望生育的Ⅰ期生殖细胞瘤患者可行患侧附件切除，保留另一侧正常的卵巢和未受侵犯的子宫。对侧卵巢一般不需要行活检，但肉眼观已有肿瘤侵犯的患者应视具体情况行部分或全部切除。此外，术中应进行认真的全面手术分期。除ⅠA期无性细胞瘤和未成熟畸胎瘤患者术后无需化疗外，任何ⅠA以后的其他生殖细胞肿瘤和所有晚期生殖细胞肿瘤患者术后均须化疗。晚期的生殖细胞瘤行保守的手术须慎重。目前对恶性生殖细胞瘤的最有效的化疗方案是PEB及PVB方案，与VAC方案比较，疗效好、复发率低。经上述方案规范治疗后可使患者长期生存，对生育功能影响较小，长期随访结果显示，大部分患者能成功妊娠生育。有学者对恶性生殖细胞瘤常用化疗药物对于卵巢功能的影响进行比较研究，结果显示环磷酰胺对卵巢功能损伤较其他药物严重。因此，有生育要求的患者应避免采用VAC方案。

2.卵巢上皮性肿瘤 是最常见的卵巢肿瘤，多发于中老年妇女，很少发生在青春期前和婴幼儿期。卵巢上皮性肿瘤可分为良性、交界性和恶性。

（1）良性上皮性肿瘤：若卵巢肿块直径＜5cm，疑为卵巢瘤样病变，可给予短期观察。但一经确诊为卵巢肿瘤，应及早行手术探查。术中根据肿瘤具体表现、患者年龄、生育要求及对侧卵巢情况决定手术范围。有生育要求的单侧良性肿瘤应行卵巢囊肿剥出术或卵巢切除术，尽可能保留正常卵巢组织和对侧正常卵巢；双侧良性囊肿，应争取行囊肿剥出术，尽量保留卵巢正常组织。围绝经期妇女可行单侧附件切除或全子宫及双附件切除术。术中应剖开肿瘤肉眼观察区分良、恶性，必要时做冷冻切片组织学检查明确性质，确定手术范围。若可疑恶性，尽可能完整取出肿瘤，防止囊液流出及瘤细胞种植于腹腔。巨大囊肿可穿刺放液，待体积缩小后取出，穿刺前必须保护穿刺周围组织，以防囊液外溢。

（2）卵巢上皮交界性肿瘤：具有一定的卵巢上皮性癌的组织学特性，但缺少明确的间质浸润，恶性程度低，易发生于生育年龄的妇女。其在诊断时约70%为Ⅰ期，Ⅰ期者治疗后长期存活率达90%～95%，复发率2.1%，多数复发发生在40岁以下，各期总的复发率为12%～15%。因此，通常可保留其生育功能。卵巢交界性肿瘤Ⅰ期患者多切除一侧附件，而不主张进行分期手术，术后也不需化疗；如病变累及双侧，只要存在正常卵巢组织，可行肿瘤切除，保留生育功能。Ⅱ～Ⅳ期期的交界性卵巢肿瘤如无外生乳头结构及浸润种植均可考虑非手术治疗。本病晚期保留生育功能的术后复发率较高，但总体存活率不受影响。此外，卵巢交界性肿瘤手术后复发的病例，多数仍为非浸润性的交界性肿瘤，可以成功地再次手术治疗。

（3）卵巢上皮癌：较少发生在生殖年龄，35岁以下的Ⅰ期卵巢癌仅占7%～8%。传统的治疗应行全宫＋双附件切除术，但未生育患者常常有保留生育功能的要求。对于卵巢上皮性癌患者，选择保留生育功能手术的指征应严格掌握。目前认为，必须具备以下条件：年轻、渴望生育；Ⅰa期高分化非透明细胞癌；对侧卵巢外观正常、活检阴性；腹腔冲洗液细胞学检查阴性；子宫直肠陷凹、结肠侧沟、肠系膜、大网膜和腹膜后淋巴结等高危区域探查及活检均阴性；同时必须具备随诊条件；完成生育后根据情况再行子宫和对侧卵巢切除术。只有符合以上条件的患者，保留其未受肿瘤侵犯的对侧卵巢才是可行的，待其完成生育后视情况再行子宫及对侧附件切除。此外，生育能力的保留还应综合考虑患者的年龄、对生育功能保留的迫切性及以后成功妊娠的可能性等因素。在全面手术分期的基础上，保留生育功能的保守性手术方式为患侧附件切除＋大网膜切除＋选择性盆腔和腹主动脉旁淋巴结切除术。期别晚的卵巢上皮性癌患者预后差，且复发率高，多疗程化疗后易造成卵巢功能衰竭，受孕概率很低。因此，Ⅱ期以上的卵巢上皮性癌不适宜行保留生育功能的保守手术。

目前，上皮性卵巢癌实施保留生育功能治疗的确切适应证尚不统一。FIGO临床实践指南（2003年）推荐：对于年轻上皮性卵巢癌患者的生育要求，应根据肿瘤的范围仔细考虑预后方可实施。对保守性手术作如下要求：①应按规范通过分期手术进行评估；②术中证实为单侧卵巢受累，且包膜完整；③对侧卵巢外观正常（不需行剖检术）。NCCN临床实践指南（2011年）推荐，经全面分期术后适用于所有分化程度、肿瘤局限于一侧卵巢的临床Ⅰ期患者。

保留生育功能卵巢上皮性癌术后的辅助治疗：一般借鉴FIGO与NCCN临床实践指南推荐的早期卵巢癌术后化疗的指征，即仅对有高危因素的患者实施化疗，具体为：高分化Ⅰa期患者术后无需化疗，而低分化Ⅰa期和任何分化的Ⅰc期术后应给予辅助性化疗，对于中分化Ⅰa期可选择化疗或不化疗。方案为铂类和紫杉醇联合化疗，3～6个疗程。

3.卵巢性索间质肿瘤 起源于胚胎时期的性索或特殊间叶组织，约占卵巢肿瘤6%。常见的肿瘤类型：颗粒细胞瘤、纤维瘤、卵泡膜细胞瘤、纤维卵泡膜细胞瘤、支持细胞瘤、间质细胞瘤和支持间质细胞瘤、两性母细胞瘤、类固醇细胞瘤、环管状性索间质肿瘤、不能分类的性索间质细胞瘤。卵巢性索间质肿瘤的总体恶性度明显低于卵巢上皮癌和恶性生殖细胞瘤。因此，凡子宫及对侧附件正常、组织分化好的卵巢性索间质肿瘤患者均可保留生育功能。术后必须给予足够疗程的有效化疗。

（1）颗粒细胞瘤：分为低度恶性的成年型卵巢颗粒细胞瘤（占95%）以及较为少见但恶性程度较高的幼年型卵巢颗粒细胞瘤（占5%）。特点是常为腹腔内扩散，易出现远期复发。Ⅰa期成年型颗粒细胞瘤有生育要求的年轻育龄患者可行保留生育功能的手术，即患侧附件切除术。同时行全面分期手术及子宫内膜活检，以排除伴发子宫内膜癌的可能。Ⅰa期以上手术范围已达成共识：行肿瘤细胞减灭术。伴高危因素的Ⅰa期及晚期患者手术后加辅助化疗。远期复发是成年型颗粒细胞瘤的重要特点之一。幼年型卵巢颗粒细胞瘤一般不建议实施保留生育功能的手术，行确定分期手术，或肿瘤细胞减灭术。20世纪90年代，随着紫杉醇的出现，有应用TP方案（紫杉醇、卡铂）化疗，但颗粒细胞瘤首选方案仍为BEP，PAC或VAC，卡铂和紫杉醇定为二线用药。

（2）支持-间质细胞瘤（Sertoli-Leydig cell tumor，SLCT）：也称男性母细胞瘤或Sertoli-Leydig细胞瘤，占卵巢肿瘤的0.2%～0.5%。本病特征性的临床表现为男性化和月经稀少、闭经等。SLCT约98.5%为单侧，且97.5%的患者为Ⅰ期，预后良好。因此，早期、年轻患者可行生育功能保留手术。由于中低分化或含有网状及异源成分者具有恶性生物学潜质，故一般主张对此类肿瘤及分期较晚的患者行全面分期手术，术后辅以BEP方案的常规化疗。

（3）其他类型的恶性性索间质肿瘤：绝大多数泡膜细胞瘤为良性，其恶性的比例仅为3%。绝大多数纯间质细胞瘤及支持细胞瘤为良性，恶性比例约5%。环管状性索肿瘤含有颗粒细胞及支持细胞成分增生，约20%为恶性，其主要转移途径为腹膜后淋巴结转移，且对放疗有一定的敏感性。因其发病率低，尚没有保留生育功能的大宗相关报道。随着PVB和BEP方案在恶性间质细胞肿瘤中取得显著的疗效，该方案也被用于治疗性索间质肿瘤，疗效得到了进一步的改善。保留生育功能的手术也不断有了新的探索。

（三）术后辅助治疗中卵巢损伤的预防

目前，手术联合放疗、化疗是晚期恶性肿瘤常见的治疗方法，无论放疗还是化疗均可造成严重的卵巢损伤。尤其是放疗，即使较低放疗剂量的外照射也足以将卵巢功能完全破坏，因此，需要保留卵巢功能的患者应尽量避免放疗，也有于手术时将卵巢移位远离放疗区域，以期减轻对卵巢的损伤。

化疗药物一般通过两条途径导致性腺功能的损害，一是下丘脑-垂体系统损伤而引起卵巢功能不全：其次是直接损伤卵巢。研究证实，术后化疗会损害卵巢功能和消耗卵巢储备，使患者生殖能力降低甚至消失。且损伤程度轻重与所采用的药物种类、剂量和患者年龄相关。不同种类的药物对卵巢损伤的程度不同，其中以烷化剂对于卵巢的细胞毒性最强。目前卵巢癌常用的一线药物铂类和紫杉醇对于卵巢功能的损伤属于中等风险。药物剂量与卵巢损伤的程度呈正相关，剂量越大损伤越重。因此，除患者本身如年龄、卵巢储备功能和术中损伤程度等不可改变因素外，对保生育功能患者手术后实施辅助性化疗时，应在确保安全性的前提下，兼顾保留生育功能的初衷，避免因过度治疗而引起不孕。同时，我们尚可经以下两条途径在患者术后化疗的同时给予相应干预，以减轻卵巢损伤。

1.对下丘脑-垂体-卵巢系统的干预 在化疗前和化疗过程中同时使用GnRHa是目前最受关注的方法之一。Gn RHa是人工合成的多肽物质，能竞争性与垂体促黄体激素释放激素（LHRH）受体结合，使内源性黄体生成激素（LH）和促卵泡素（FSH）分泌受抑制，从而产生促性腺功能的抑制效应。大剂量Gn RH激动药可逆性抑制下丘脑-垂体-卵巢轴，抑制内源性促性腺激素的分泌，阻止原始卵泡的发育成熟，从而可能预防和减少化疗药物对正处于发育阶段卵泡的破坏；同时使卵巢处于相对静止状态，阻止卵泡进入化疗敏感期。小样本临床研究结果显示，Gn-RHa对进行化疗的人类卵巢功能有保护作用，但最终结论尚需大样本的随机对照临床试验来进一步证实。近年来有人开始尝试将Gn RH拮抗药单独或与Gn RHa联合应用，以减少单独GnRHa对垂体的一过性上调作用（flareup effect），对垂体的抑制作用更为持久可靠，也避免了推迟化疗。GnRH拮抗药可以快速可逆地抑制卵巢功能，在预防化疗导致的卵巢功能损害中，可以缩短应用GnRH激动药的时间。此外，尚有学者认为口服避孕药、孕激素可用来预防抗肿瘤药物介导的卵巢损伤，但大量临床资料表明，它们并不能很好地预防化疗导致的POF的发生。

2.对化疗药物直接损伤卵巢的干预选用低生殖毒性化疗方案、最小的药物有效剂量及最少的疗程，即既要力争达到有效的化疗效果，又须预防由于过度治疗对卵巢造成的不必要的损伤。在保证化疗疗效的前提下，尽可能选择生殖毒性较弱的化疗方案，以达到降低卵巢功能损害的目的。此外，细胞保护药氨磷汀，能够选择性地保护正常细胞免受化疗的毒害而不降低其化疗效果，并已被证实可明显减轻化疗药物所产生的对于肾、骨髓、心脏、耳及神经系统的毒性，而不降低化疗药物的药效。近期的动物实验已证实，氨磷汀可以明显减轻顺铂对大鼠卵巢内分泌功能的损伤和卵巢储备功能的消耗。但将其应用于临床尚需进一步的大量深入研究，目前，已有学者在化疗前给予尝试性的应用。