卵巢子宫内膜异位症与不孕

子宫内膜异位症患者不孕率高达50%，其中20%患者有中度以上病变。有20%～50%的不孕妇女患子宫内膜异位症。子宫内膜异位症是引起生育年龄妇女不孕的常见病，且近年来有逐渐上升的趋势，其病变广泛，具有侵袭性及复发性，处理比较棘手。卵巢子宫内膜异位症是最常见的子宫内膜异位症类型，占盆腔子宫内膜异位症的17%～44%，卵巢子宫内膜异位囊肿大小不一，一般直径多在5～6cm以下，但最大者直径可达25cm左右。囊肿张力大、囊壁厚薄不均，易反复形成小的破裂，破裂后囊内容物刺激局部腹膜及卵巢呈炎性反应，导致卵巢破裂处与周围组织粘连，这种粘连多位于子宫后方、阔韧带后叶及盆侧壁，致使卵巢固定在盆腔内，活动受限。子宫内膜异位症患者不孕，主要因病变造成盆腔肿块、粘连、输卵管堵塞卵泡发育不良或排卵障碍等因素引起；而一旦怀孕则异位内膜受到抑制而萎缩，对子宫内膜异位症起到很好的治疗作用。

一、卵巢子宫内膜异位症对不孕的影响

（一）对卵巢功能的影响

子宫内膜异位症有17%～27%不排卵，其机制和患者卵泡细胞的LH受体少有关。卵巢功能改变黄体功能异常与子宫内膜异位症相关不孕有一定联系。子宫内膜异位症最好发的部位为卵巢，种植生长于卵巢的子宫内膜导致卵巢功能紊乱，造成卵巢卵泡期卵泡膜细胞内缺乏促黄体生成激素（LH）受体，LH受体浓度降低，使LH功能减弱，从而使激素的合成及排卵发生障碍，导致黄体发育不全，影响受精卵“着床”。

部分子宫内膜异位症患者血清泌乳素增高，有研究发现，高泌乳素血症对促性腺激素释放激素（Gn RH）有抑制作用，干扰卵泡期卵巢旁分泌或自分泌卵泡调控系统，影响排卵及卵泡的生长，影响卵子的输送和黄体功能。即使短暂、轻度的高泌乳素血症也可导致黄体功能不全，主要是由于泌乳素有抗促性腺激素（FSH）的作用，抑制FSH分泌，FSH分泌的减少进一步引起卵巢内促黄体生成素（LH）受体减少，导致卵巢对LH不敏感，使黄体生成不良而影响受孕。卵泡发育不良，导致不排卵或黄体功能不全而不孕。

也有人认为由于子宫内膜异位症患者神经内分泌功能紊乱，卵泡发育不良，无LH峰值形成，或者对LH反应不敏感，由于子宫内膜异位症病灶的机械因素，导致未破裂卵泡黄素化综合征（LUFS）发生，此综合征在异位症患者中发病率高达18%～79%，为卵泡发育成熟并且卵泡细胞出现黄素化，患者基础体温双相，子宫内膜呈分泌期改变，但成熟的卵子不能排出，无法受孕。

瘦素（leptin）是近年来发现的一种肽类激素，由脂肪细胞分泌，卵巢子宫内膜异位症不孕患者腹腔液中瘦素水平升高，影响颗粒细胞发育分化，阻止LH诱发雌激素产生，干扰优势卵泡生长发育；另外它还可以诱导单核巨噬细胞、TNF，IL-6，IL-12分泌增加，抑制精子的活动、干扰精子与卵子结合、增加胚胎毒性。同时，瘦素还能促进Th1淋巴细胞分泌IFN-γ，IFN-γ可抑制子宫内膜分泌生长因子，直接影响滋养层的发育和刺激子宫收缩，导致早期胚胎丢失。高水平瘦素还可直接抑制子宫内膜基质细胞的蜕膜化过程，影响受精卵着床。

异位内膜周期性出血，不能外流，机体巨噬细胞进行吞噬吸收，诱发自身免疫反应，如血清抗卵巢抗体、抗子宫内膜抗体升高，影响排卵及黄体功能，影响受精卵着床。

（二）对输卵管功能的影响

输卵管具有运送精子、摄取卵子及把受精卵运送到子宫腔的重要作用，输卵管不通或功能障碍成为女性不孕症的主要原因。如子宫内膜异位症病变累及间质部黏膜或输卵管峡部，管腔可被异位的子宫内膜部分或完全阻塞，使输卵管丧失正常功能。输卵管子宫内膜异位症黏膜上皮呈子宫内膜样分化，上皮下有子宫内膜间质细胞。在妊娠或其他外源性激素刺激下，间质细胞可呈蜕膜变，上皮细胞可呈Arias Stella反应。输卵管黏膜内也可出现大量含铁血黄素沉积，伴组织细胞反应和纤维化，病变类似于卵巢巧克力囊肿。

子宫内膜异位发生在输卵管浆膜面，其病灶最常见于输卵管输出部分，播散的范围在2mm至2cm，输卵管子宫内膜异位症可引起输卵管结节状增厚，偶尔在浆膜面见到蓝色或黑色的异位病灶。在陈旧的异位病灶区可由于反复出血和纤维化，引起周期性腹痛，因瘢痕收缩引起输卵管扭曲变形，致使输卵管卵巢之间解剖关系的改变，干扰伞端纤毛运动及输卵管蠕动，影响拾卵及卵子输送的机制，成为机械性不孕的因素之一。

（三）对子宫内膜的影响

子宫内膜异位症妇女子宫内膜功能的异常可降低生殖能力。月经期，异位子宫内膜病灶的组织碎片不能像在位子宫内膜一样经阴道排出，而被免疫系统作为“异物”，刺激体内大量的巨噬细胞进入盆腔，吞噬并清除这些物质。巨噬细胞具有抗原摄取和递呈功能，子宫内膜碎片的抗原决定簇被识别和强化，并递呈给T及B淋巴细胞，激化机体免疫系统，产生抗子宫内膜自身抗体，反复刺激下，当抗体滴度增加到一定量时，即可造成子宫内膜组织的损害，干扰精子与卵子的结合、受精卵的着床及胚胎的发育而引起不孕或流产。抗子宫内膜抗体（endometriumantibody，Em Ab）在子宫内膜异位症不孕者中发生率高达82%，加之补体C3及C4在子宫内膜的沉积，引起子宫内膜免疫病理性损伤，干扰受精卵着床和胚胎发育，导致不孕或流产。有研究发现，子宫内膜异位症患者经期宫腔内膜脱落受扰，剥脱不利，同时产生较大的内膜碎片，也提示了子宫内膜异位症患者在位内膜的异常。

分子生物学研究发现，整合素avβ3是子宫内膜容受性的分子标志物，目前已作为衡量子宫内膜容受性的一个公认指标。许多研究表明，子宫内膜腺上皮及基底膜有多种整合素表达，一些呈周期性变化，并与子宫内膜“着床窗”的开放同步，子宫内膜异位症不孕者黄体中期子宫内膜腺上皮整合素avβ3表达有缺失或延迟，降低子宫内膜对胚胎的容受性。另外，HOXA10基因是雌、孕激素直接调控的多效性核内转录因子，在子宫内膜发育成熟过程中有调控基质蜕膜化、白细胞浸润等作用，对胚胎发育和内膜容受性的建立起关键作用。研究证实，正常女性胚胎在着床期HOXA10的表达明显增高。Taylor发现，子宫内膜异位症患者子宫内膜中存在HOXA10的表达缺陷，无升高的趋势，推测子宫内膜异位症可能对内膜有负面影响，降低了子宫内膜容受性和胚胎的着床率。

（四）对盆腔微环境的影响

正常情况下，腹腔液弥散在盆腔脏器周围，可通过开放的输卵管伞端进入输卵管和子宫，组成生殖活动的微环境。卵巢浸润于腹腔液中，腹腔液成分的改变对卵巢功能有着重要作用。子宫内膜异位症患者腹腔液成分的改变可导致盆腔微环境的改变，包括腹腔液中细胞成分和细胞因子等物质含量的变化，从不同环节影响着精子活性、卵细胞发育、受精以及胚胎发育，因此可导致不孕的发生。大量实验证明，子宫内膜异位症患者腹腔内以巨噬细胞为主的局部免疫系统被激活，而引起一系列效应，与局部激素的变化及卵巢功能下降密切相关。

1.内皮素1（ET-1） 是由内皮细胞产生的一种血管收缩肽。高亲和力ET-1受体不仅存在于血管平滑肌和内皮细胞中，并且存在于女性生殖道和巨噬细胞等组织中。子宫内膜异位症患者腹腔中巨噬细胞增加，活性增强，分泌的ET-1增加，可明显抑制卵巢颗粒细胞孕酮的基础分泌及黄体的形成，从而影响卵巢功能。

2.子宫内膜异位症患者的腹水中所含巨噬细胞和淋巴细胞增加 腹水酸性磷酸酶增高，激活巨噬细胞功能，使激活的巨噬细胞吞噬精子而影响受孕。此外，巨噬细胞与抗原物质，如致炎物与倒流的经血相遇时，会加速分裂繁殖，对精子和卵子有直接细胞毒害作用，从而干扰妊娠。

3.腹水中前列腺素浓度较正常人高前列腺素的增高可影响卵泡的成熟并造成黄体功能不足。此外，腹水中的前列腺素增加，可使输卵管痉挛、节律运动异常使孕卵发育与蜕膜变化不同步，从而影响受孕和着床。

4.腹水中白介素-1、白介素-2增高与不孕 白介素-1是由巨噬细胞产生的一种特异蛋白，可诱导T细胞分化、增殖并产生白介素-2，还能刺激前列腺素合成，促使纤维细胞增加、活化使细胞产生免疫球蛋白的功能。异位症患者腹水中存在白介素-1及白介素-2，并随疾病的严重而增加。

二、卵巢子宫内膜异位症合并不孕的诊断

不孕是指婚后未避孕、有正常性生活、同居1年而未受孕者，是卵巢子宫内膜异位症的主要症状之一。子宫内膜异位症患者常伴有不孕，子宫内膜异位症患者不孕率高达50%，其中20%患者有中度以上病变。在不孕症患者中，20%～50%患子宫内膜异位症。结合患者排除其他原因的不孕、痛经、慢性盆腔痛、性交痛等症状，以及盆腔检查触痛结节、子宫旁不活动的包块及妇科超声检查基本可诊断。多数子宫内膜异位症患者有内生殖器官的粘连，碘油子宫输卵管造影时输卵管示通畅或通而欠畅，24h复查片中可见碘油因粘连而涂抹不佳，呈小团块状或粗细不等的点状似雪花样表现。确诊需腹腔镜检查，在腹腔镜下见到大体病理的典型病灶或对可疑病变进行病理学检测，对于病变轻微、无症状的不孕症患者可以在腹腔镜下行输卵管亚甲蓝通液试验，必要时可解除输卵管粘连扭曲，促使尽早受孕。

三、卵巢子宫内膜异位症合并不孕的治疗

子宫内膜异位症与不孕的关系一直是人们关注的焦点。大量的临床资料显示，子宫内膜异位症与不孕症关系密切；Strathy等报道患子宫内膜异位症的人群中，不孕症的发病率为非子宫内膜异位症人群的20倍。虽然子宫内膜异位症导致不孕的机制尚未完全明了，但两者之间的密切关系早已被认识。

治疗原则：有生育要求的子宫内膜异位症患者应积极先解决生育问题，不主张期待治疗，药物对缓解子宫内膜异位症相关疼痛效果肯定，但药物治疗抑制卵巢排卵，对改善生育力无单独应用价值。目前有效治疗方法为手术治疗，术后应尽早行辅助生育技术。选择治疗方案前应评估男方精液、年龄、病情、治疗过程、卵巢及子宫情况。制定个体化治疗方案。

（一）药物治疗

药物治疗子宫内膜异位不孕症患者，目的是缓解或消除症状，促进生育功能。也可用于术前准备，但不能达到根治的目的。目前对子宫内膜异位症的药物治疗主要是应用激素，其中以激素抑制疗法效果最好，其机制是利用药物来抑制垂体-卵巢轴功能，使子宫内膜萎缩，用药期间月经中期的LH，FSH，P，E2水平降低，外源性的雌（孕）激素可以与在位子宫内膜和异位子宫内膜上相应的受体结合，因此，可使其对内源性甾体激素的敏感性降低，导致内膜萎缩、充血、水肿和蜕膜化等，继而使病灶发生坏死、吸收。

但最近研究认为，药物治疗因抑制卵巢排卵，所以对子宫内膜异位症相关的不孕无效。Hughes等分析了24个随机对照试验，与安慰剂或未治疗组比较抑制排卵药（包括达那唑、GnRHa及醋酸甲羟孕酮、孕三烯酮、口服避孕药）并未明显改善妊娠率，且各药物疗效无明显区别。这些药物不仅不能提高妊娠率，反而延迟妊娠，损害生育力，价格昂贵且有严重的不良反应，并且药物治疗虽然有效但只是暂时抑制病情，并不能治愈，停药后复发率高，且由于药物治疗有效抑制了排卵从而延误了自然妊娠的机会。因此，认为药物治疗对治疗子宫内膜异位症相关性不孕症并无单独应用的价值。

（二）外科手术治疗

对经全面检查，排除了其他不孕因素，单纯药物治疗无效的子宫内膜异位症不孕患者，可行腹腔镜检查，以评估子宫内膜异位症病变类型及分期。首选腹腔镜探查＋短期期待，手术是治疗子宫内膜异位症特别是合并不孕患者的首要而基本的措施，因为腹腔镜可明确诊断、估计病变程度及类型。治疗的主要目的在于去除子宫内膜异位结节、缓解疼痛、分离粘连、减少复发和术后粘连、恢复盆腔正常解剖结构、改善盆腔环境，以恢复患者生育能力。剔除卵巢子宫内膜异位症囊肿时要特别注意保护正常的卵巢组织；术中可同时行输卵管通液，了解输卵管的通畅情况，同时行宫腔镜检查，了解宫腔情况。研究证实，手术可使患者较快恢复生育力，保守性手术后的妊娠率为40%～60%，有研究显示，术后妊娠率Ⅰ～Ⅱ期89%，Ⅲ～Ⅳ期56%，60%妊娠在术后5个月内，35岁以上妊娠率低。另一报道术后妊娠率Ⅰ期51%，Ⅱ期45%，Ⅲ期21%，Ⅳ期19%。术后妊娠黄金时间为6～12个月，但生育能力的恢复随着术后时间的推移而降低，即随时间延长，妊娠率下降。手术治疗子宫内膜异位症合并不孕患者，应根据病变部位、分期、粘连程度以及盆腔合并病变情况而采取不同的治疗方法。手术途径包括传统的开腹手术和近年来广泛应用的腹腔镜手术。随着微创意识的深入和微创技术的推广应用，目前腹腔镜手术已成为治疗子宫内膜异位症合并不孕患者的首选方法。

（三）药物和手术联合应用

药物和手术联合应用是子宫内膜异位症合并不孕症者常用的治疗方法。根据疼痛、不孕和病变的严重程度选择用药及手术方式。包括术前及术后用药，手术治疗可恢复正常的解剖关系，去除病灶并同时做分离粘连，严重的粘连使病灶切除也不易彻底，对显微镜下和深层的病灶无法切除。并且手术之后可能再次发生粘连。药物治疗虽然疗效也较好，但停药后短期内病变可能复发，盆腹腔内严重致密的粘连也妨碍药物的到达，从而影响疗效。

以往常采用术前和术后的药物治疗，术前用药可应用达那唑或Gn RHa，在低雌激素的作用下，可使腹腔内充血减少，毛细血管充血和扩张不明显，有利于病灶的切除。同时，腹腔液容量减少且清亮，其中纤维蛋白含量降低，使粘连易于分离，卵巢子宫内膜异位囊肿易于剥离。术后应用1～2个月的药物治疗，可不用抑制性药物。术后腹腔内环境改变，有利于生育力的恢复，多数手术后的妊娠发生于术后1年以内，这1年内可考虑诱发排卵治疗，促进生育。如手术后6～12个月仍未妊娠，在寻找原因的同时，可继续应用抑制子宫内膜异位症的药物治疗。

但最近研究显示，术后抑制排卵治疗并未提高长期妊娠率。Loverro等的前瞻性随机对照试验也得出相似结论，29例保守手术后用Gn RHa 3个月，25例术后不用药，随访5年内妊娠率无明显差异。ESHRE指南指出，术后达那唑或Gn RHa治疗与期待治疗相比并不能改善生育。目前并无多中心随机对照的研究来证实手术联合术前或术后用药对妊娠率的影响情况。但有研究显示，对重度子宫内膜异位症的年轻患者实施保守性手术，并在术后使用米非司酮或达那唑可以有效改善治疗效果，减小复发率。

（四）辅助生殖技术

对年轻的轻、中度子宫内膜异位症患者，术后期待自然受孕6个月，并给予生育指导；对有高危因素者（年龄≥35岁、输卵管有粘连且功能评分低、不孕时间≥3年，尤其是原发不孕、中或重度子宫内膜异位症伴盆腔粘连，病灶切除不彻底），应积极采用辅助生殖技术助孕。治疗不孕的辅助生殖技术主要包括控制性超促排卵和（或）人工授精、体外受精-胚胎移植（IVF-ET）等，应根据患者的具体情况进行选择。

1.促排卵/促排卵＋人工授精 主要用于轻或中度子宫内膜异位症患者、男性因素（轻度少、弱精等）、宫颈因素及不明原因的不孕患者。人工授精的单周期妊娠率约为15%，如3～4个疗程仍未能成功妊娠，则应调整助孕方式。有研究显示，针对输卵管通畅且无盆腔粘连的轻度子宫内膜异位症患者，以治疗周期的临床妊娠率作为目标。轻、中度子宫内膜异位症者术后7个月促排卵＋宫腔内人工授精，每周期临床妊娠率18.9%～21%，4周期积累妊娠率68.25%～70.2%。

2.体外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET） 主要用于重度子宫内膜异位症或其他治疗方法失败（包括自然受孕、诱导排卵、人工授精、手术治疗等）、病程长、高龄的不孕患者。建议在IVF-ET前使用Gn RHa预处理2～3个月，有助于提高助孕成功率。用药时间依据患者子宫内膜异位症严重程度、卵巢储备情况进行调整。IVF-ET是一项有效的治疗，Ⅲ～Ⅳ期子宫内膜异位症者，IVF妊娠率较Ⅰ～Ⅱ期低。子宫内膜异位症患者行IVF-ET后妊娠率低于输卵管因素者。子宫内膜异位症患者72h卵裂球数减少/胚胎停止发育率明显升高。ESHRE指南推荐IVF适用于子宫内膜异位症相关不孕。对于年龄较大、无症状的子宫内膜异位症妇女可直接选择行IVF，这样可缩短获得妊娠所需的时间，降低费用，避免手术并发症。对于有症状的子宫内膜异位症患者，由于手术治疗并不影响IVF的成功率，可建议行保守手术治疗后再行IVF可缩短获得妊娠所需的时间，降低费用，避免手术并发症。

3.卵胞质内单精子注射技术（intracytoplasma sperm injection，ICSI） 卵胞质内单精子注射技术的妊娠率与输卵管因素者无差异。IVF之前行长疗程Gn RHa治疗可增加取卵数量和移植的胚胎数，提高移植率和妊娠率，减少临床前流产。Meta分析结果显示，子宫内膜异位症患者IVF前GnRHa治疗3～6个月使其妊娠率增加4倍。

因此，导致子宫内膜异位症不孕的原因是多方面的，在治疗过程中对于手术、药物、促孕治疗等方面疗效并未确定，不同的治疗方案都具有自身的临床价值。但临床医生在选择治疗方法时应坚持：治疗前先评估，手术是第一选择，腹腔镜是最佳方法，药物治疗是辅助治疗，人工辅助生育技术是子宫内膜异位症不孕的重要补充措施等原则。

（五）临床治疗中需注意的问题

1.卵巢功能的保护 卵巢子宫内膜异位症患者经手术治疗过程中，将含有卵泡的卵巢皮质切除，正常卵巢组织存在不同程度的损伤，影响卵巢功能。对卵巢子宫内膜异位症囊肿合并不孕患者的各种腹腔镜保守性手术方式，导致卵巢储备功能受损的程度不一，对于直径＞4cm的初发卵巢子宫内膜异位症囊肿，建议进行手术治疗，手术剥除比电凝治疗显著增加妊娠率，术中需完整剥除卵巢囊肿，同时行手术病理检查确诊，以减少取卵时感染的概率，增加IVF获卵数和卵巢反应性。一项随机临床对照研究显示，囊肿剥除＋缝扎手术比囊肿穿刺抽吸＋囊内壁电凝术后复发率低，术后卵巢对促排卵刺激反应性好，妊娠率高，手术过程中缝合止血可以避免电凝止血对卵巢的热损伤，尤其是双极电凝所致热损伤可使卵巢内血流发生障碍，导致卵巢对促排卵反应性降低，造成卵巢功能早衰，减少储备卵泡数量，降低卵巢储备功能，影响排卵及受孕，并影响该侧卵巢的血供，从而影响卵巢功能。

因此，在临床工作中应综合考虑患者年龄、症状、病史、囊肿特性以及盆腔其他子宫内膜异位症病灶的分布等各种因素，整体评估手术本身可能对卵巢功能造成的影响，提高手术技巧，术中尽量保留正常卵巢组织，减少腹腔镜下卵巢手术对卵巢储备功能的损伤，术中应尽可能地保留正常卵巢组织。如出血用电凝难以止血时，不应反复多次长时间电凝，不宜钳夹电凝卵巢固有韧带，可考虑腹腔镜下缝合止血、压迫止血以及应用可吸收止血剂覆盖创面等止血方法，最大限度减少对卵巢储备功能的影响。

2.输卵管结构的恢复 卵巢子宫内膜异位症引起输卵管-卵巢的扭曲变形，影响了排卵后输卵管伞端的拾卵功能，进而影响精卵结合，不能受精。对轻度子宫内膜异位症患者，推荐在行异位内膜病灶切除同时行盆腔粘连松解术，恢复正常的输卵管、卵巢解剖结构。术中可同时行输卵管通液，了解输卵管通畅情况，为术后妊娠提供基础。

3.子宫内膜及盆腔微环境的改变 子宫内膜容受性的降低影响受精卵着床；异位的子宫内膜绝大多数位于盆腔内，改变了盆腔微环境，腹腔液体的量明显增多，腹腔液免疫功能受损。子宫经输卵管伞端与盆腔相通，腹腔液可经伞端进入输卵管和子宫，而卵巢与腹腔液直接接触，因此腹腔液的改变，影响卵泡发育、受精及胚胎着床，引起不孕的发生。子宫内膜异位症术中需要清除腹腔液，并对内异病灶进行破坏，术中可同时行宫腔镜检查，了解宫腔情况。

4.术后的妊娠指导和助孕 除外其他因素导致的不孕后，子宫内膜异位症合并不孕患者术后期待自然受孕，失败后再行ART，还是尽快行ART治疗仍有不同观点。根据相关研究提示，要全面考虑子宫内膜异位症合并不孕患者病变的严重程度、卵巢储备功能，如为卵巢储备功能低下的中重度子宫内膜异位症合并不孕患者，应积极行ART助孕，并告知患者妊娠可能耗费的时间，因此，EFI评估系统可能为子宫内膜异位症不孕患者个体化处理提供更为客观的依据。（EFI评分系统见本章第一节）

（六）卵巢子宫内膜异位症术后妊娠影响因素

1.术后妊娠时间对妊娠率的影响 腹腔镜手术治疗，可提高生育能力，但仍低于正常夫妇，说明腹腔镜下可见病灶仅是导致不育的部分原因，手术仅仅能改善部分子宫内膜异位症患者的妊娠状况，在输卵管通畅的情况下，有自然妊娠的机会。但随着术后时间的延长，疾病可能会复发，随着疾病进展加重，年龄的增长，卵巢功能的下降，不育年限的延长，妊娠率逐渐下降。大量研究证实，腹腔镜手术后的妊娠绝大多数发生在术后1年之内。有研究资料显示，术后第1年，第2年，第3年的妊娠率比较，差异有统计学意义。说明，腹腔镜术后第1年是妊娠的黄金时期，随着术后时间的延长，妊娠率明显下降。

2.一般临床特征与促排卵药物治疗对术后妊娠率的影响 随着年龄增长，卵子质量下降，生育能力降低，可导致治疗效果欠佳。C.W.Simpson等对297例患者的研究发现，促排卵治疗能够提高子宫内膜异位症合并不孕患者的术后累积妊娠率。Ian S等报道，轻度和中度子宫内膜异位症采用控制超排卵将显著增加妊娠率。郝敏等研究显示，不同年龄、不孕类型、不孕时间及术后使用促排卵药物术后妊娠率差异有显著性，年龄、不孕类型及不孕时间为术后妊娠的危险因素，使用促排卵药物为保护因素。35岁以上患者的术后累积妊娠率显著低于年轻患者；继发不孕者较原发不孕者妊娠率低，原因可能是反复多次的妊娠、流产、分娩及终止妊娠手术、子宫内膜及肌层的损伤，使内膜直接种植或播散至其他部位生长概率增加；不孕时间≤3年者妊娠率较不孕时间＞3年者高，说明不孕时间是决定不孕治疗结果的一个因素，不孕时间越长，患者盆腔解剖结构、盆腔内微环境等改变越大；术后适时使用促排卵治疗可增加患者的妊娠机会。因此，应注意把握时机，不建议长期期待。

3.术中r-AFS分期、临床类型及术后使用GnRHa治疗对术后妊娠率的影响 近年来我国多采用1985年美国生育学会修订的子宫内膜异位症分期标准（r-AFS）进行报告及统计，但其不足是对生育评价的局限。Adamson GD等学者认为，该分期系统未考虑病变表现的多样性及功能状况，因此，分期与治疗后的妊娠率没有很好的相关性。郝敏等研究结果显示，不同r-AFS分期术后妊娠率无统计学差异，且不同临床类型术后妊娠率比较差异也无统计学意义。说明患者术后的生育能力与病变的严重程度不成比例。

有学者认为，术后使用Gn RHa可治疗残留及微小的子宫内膜异位症病灶，延缓复发，改善盆腔及宫腔的微环境，增加患者的生育机会；IVF-ET前使用Gn RHa可提高受孕的成功率。但也有研究证实，术后是否使用Gn RHa对术后妊娠率差异无显著性意义，即使用GnRHa对术后妊娠率无影响，并会延迟妊娠时间。原因可能为：①对于轻微或轻度子宫内膜异位症患者，药物治疗对潜在的病灶有效，但并不提高妊娠率。②子宫内膜异位症不孕的发病机制与疼痛机制不同，因而药物治疗无效。③药物治疗使患者恢复排卵需一段时间，而此时残留病变可能已复发。因此，传统的药物治疗方案在治疗子宫内膜异位症不孕时，无单独应用价值。美国生殖医学会（ASRM）实践委员会（2012）有关Gn RHa联合手术治疗的阶段性结论：尽管理论上联合治疗有优势，但尚缺乏证据证明联合治疗可以增加妊娠率，并且术后用药推迟了助孕治疗的时间。

4.不同手术方式对术后妊娠率的影响腹腔镜手术是治疗子宫内膜异位症特别是合并不孕患者的首要而基本的措施。对于无临床症状和体征的子宫内膜异位症患者，可以用腹腔镜进行诊断，但应用腹腔镜确诊无临床症状的子宫内膜异位症，虽然可以明确疾病诊断，但对于轻度子宫内膜异位症患者，术后提高生育能力的优势微弱，因此，人们对无临床症状和体征子宫内膜异位症不孕患者是否应用腹腔镜提出质疑。研究显示，对轻度子宫内膜异位症合并不孕患者腹腔镜治疗的优势不明显，不提倡单纯为了提高妊娠的可能性而进行腹腔镜手术。

腹腔镜下卵巢囊肿剔除术是治疗卵巢子宫内膜异位症囊肿的有效方式，手术剔除卵巢子宫内膜异位症囊肿可明确病理诊断，减少并发破裂和感染的机会，还可改善盆腔局部微环境，提高术后自然妊娠率。然而，有研究表明，卵巢内囊肿去除术并不增加IVFET后的妊娠率，并不能改善辅助生殖技术（ART）助孕后的妊娠结局，手术损伤有可能进一步减少卵巢组织，对妊娠结局产生不利的影响。目前较多的研究显示，腹腔镜下卵巢子宫内膜异位症囊肿剔除术：卵巢对促性腺激素（Gn）的反应性下降，优势卵泡数及获卵数均显著减少；使囊肿壁周围卵巢组织丢失；由于切除了部分正常的卵巢皮质或使用双极电凝止血的热损伤均可导致卵巢储备功能下降。

另有研究显示，重度子宫内膜异位症患者腹腔镜或者开腹手术后2年的累积妊娠率分别为45%和63%。有研究显示，对于Ⅲ～Ⅳ期子宫内膜异位症患者，如能除外其他明确的不孕因素，腹腔镜或开腹保守性手术治疗可能改善患者的生育能力，但有可能破坏有活力的卵巢灰质，再次手术治疗，很少增加受孕率，且进行IVF-ET后可能效果不会更好。手术治疗子宫内膜异位症带来的对生育的负面影响，尤其表现在双侧卵巢均有病灶、年长的、卵巢功能已下降和既往有卵巢手术史的患者。

四、复发的卵巢子宫内膜异位症与不孕

卵巢子宫内膜异位症是育龄期妇女常见的良性病变，其共同特点是治疗后易复发，且与不孕症密切相关。对于卵巢子宫内膜异位症复发患者的处理更为棘手，目前争议颇多，所以有必要对其存在的临床相关问题作一概括，为临床医师规范化诊治提供参考。

（一）定义及诊断标准

1.复发性子宫内膜异位症（recurrent pelvic endometriosis，RPEM）定义 RPEM是指患者经成功的手术或规范的药物治疗后，症状缓解、体征消失，但经历一段时间（约3个月后），再次出现临床症状，其程度达到治疗前水平甚或加重，或再次出现子宫内膜异位症病灶，大多为残留病灶重新生长，也可能为新发病灶。

2.RPEM诊断标准 ①术后症状缓解3个月后病变复发并加重；②术后盆腔阳性体征消失后又出现或加重至术前水平；③术后超声检查发现新的子宫内膜异位症病灶；④血清CA125下降后又升高，且除外其他疾病。符合上述②③④3项标准之一且伴或不伴有①项标准者诊断为复发。

3.临床诊断中注意事项

（1）掌握临床诊断要点：术后盆腔阳性体征消失后又出现或加重至术前水平，包括持续或重复出现的慢性及周期性腹痛，腰骶部疼痛，肛门痛及性交痛等，评估指标按视觉模拟评分法（visual analogue scale，VAS），以0～10分连续变量为指标评价疼痛程度：评分＞5分为疼痛复发。疼痛对复发诊断的敏感性为79.6%，特异性为70%；盆腔检查亦不能忽视，在检查中可触及结节或触痛。

（2）重视超声的临床应用：术后超声检查发现新的子宫内膜异位症病灶：超声证实为单个或多个圆形或卵圆形囊肿，囊壁厚，均一性质的低回声液性包块散在细小强光点/带，囊内无乳头状增生且经病理证实。B超检查发现卵巢囊肿是较为可靠的复发证据，但术后6个月内发现的囊肿亦可能为粘连造成的包裹性积液，影像学对鉴别诊断有帮助。

（3）紧密结合实验室检查：血清CA125值下降后又升高，对子宫内膜异位症复发的预测较为敏感，但需除外恶变等其他疾病影响。

（二）临床治疗现状及相关问题

对于有生育要求的RPEM患者首要问题是解决生育问题，而且要“速战速决”。因子宫内膜异位症对生育过程的“全方位”干扰，其治疗也应是多方面的，需因人而异个体化。根据对患者生育能力和子宫内膜异位症严重程度的综合评估，由普通妇科医师和生殖内分泌医师讨论后给出最佳的治疗建议。

1.辅助生育技术方案及时机的选择子宫内膜异位症已成为进行辅助生育技术（assisted reproductive technique，ART）治疗不孕的第二大病因。有生育要求的复发子宫内膜异位症患者应该采取更加积极的助孕治疗，帮助患者尽快成功妊娠。ART不同治疗方案的选择需要根据患者的具体情况而定。

（1）促排卵/促排卵人工授精（IUI）：因价廉、并发症少，目前仍可作为年轻（＜35岁）、轻度RPEM（Ⅰ～Ⅱ期）、除外其他不孕因素的患者一线治疗方法。如IUI 3周期失败后应改行IVF-ET。IUI妊娠率较低，如果患者首次手术治疗后妊娠失败，应直接行IVF-ET。值得注意的是，近年来，关于促排卵产生的高水平雌激素对子宫内膜异位症的进展、复发及恶变的影响受到关注，已有多篇文献报道子宫内膜异位症患者促排卵后发生卵巢透明细胞癌，有关这方面的确切关系尚有待进一步研究证实。

（2）体外受精-胚胎移植（IVF-ET）：对于≥35岁、重度RPEM（Ⅲ～Ⅳ期）患者（如系卵巢子宫内膜异位囊肿复发的患者，囊肿直径＜5cm）、首次手术治疗后妊娠失败或合并其他不孕因素，应直接行IVF-ET助孕。2个周期以上的IVF-ET的累积妊娠率要明显高于二次手术。Pagidas等在一项回顾性研究中报道了18例患有Ⅲ～Ⅳ期子宫内膜异位症的患者行再次经腹手术后9个月的累积妊娠率为24.4%，而分别经过1个或2个周期IVF治疗的23例妇女的妊娠率分别为33.3%和69.6%。

一些作者认为，子宫内膜异位症在体环境对卵子质量、受精及胚胎发育等过程有严重影响，可降低高质量卵子数目、妊娠率及活产率。在RPEM不孕患者中应用IVF-ET去除了在体环境下受精、早期胚胎发育的关键步骤。

2.不同手术方式的选择及存在的问题对于≥5cm的卵巢子宫内膜异位囊肿复发的患者，IVF-ET促排卵前，是否需要先行囊肿穿刺或囊肿剥除？

（1）囊肿穿刺抽液：可以通过腹腔镜或超声引导下进行，可作为一种治疗方法，尤其IVF-ET之前可行。目前治疗方案是先给予Gn RHa 3个周期治疗后，在IVF-ET治疗前行囊肿穿刺抽液。其优点是避免了取卵时误穿卵巢子宫内膜异位囊肿的风险；避免了再次手术对卵巢组织的破坏；纠正子宫内膜异位症对生育的影响；卵巢反应良好；内膜容受性好。

囊肿穿刺过程一般不注射无水乙醇硬化囊壁，因为对于有生育要求的RPEM患者首要问题是解决生育问题，同时妊娠对于RPEM患者同样是最好治疗。在IVF-ET治疗前行囊肿穿刺抽液目的是避免卵巢子宫内膜异位囊肿的内容物污染卵泡液，而不是预防复发。

（2）囊肿剥除：对于有生育要求的RPEM患者二次手术仍为保守性手术，但二次手术后妊娠率明显低于初次术后妊娠率，开腹手术与腹腔镜手术无明显差别。再次剥除卵巢囊肿对卵巢储备功能有较大影响，术后卵巢对促性激素的反应性下降，优势卵泡数及获卵数均显著减少，并不能改善IVFET的结局。而且二次保守性手术后仍有20%复发率，因此，目前大多数学者认为对于有生育要求的RPEM患者二次手术应慎重选择。手术仅适用于：缓解盆腔痛，输卵管积水（输卵管积水可以减少ART 50%成功率），提示有恶性倾向（如：囊肿体积增长迅速、血流丰富、肿瘤标记物显著升高等），IVF-ET反复失败，患者要求等。

许多研究表明，卵巢囊肿剥除术常伴有正常卵巢组织丢失，在卵巢门处剥离囊肿时还会有生长卵泡丢失，囊肿剥除术后卵巢体积缩小，排卵功能暂时性丧失，促排卵处理后患侧卵巢取卵数减少等。因此在卵巢剥除过程中应尽可能保留卵巢的皮质，仔细辨认囊肿与正常卵巢组织的边缘，选择正确的层次采取撕脱法将囊肿剥除。当然除剥离技巧外，过度电烧灼对卵巢的损伤也不容忽视，出血不多时囊肿剥除后再止血，有明显出血时可以一边剥离一边止血，以双极电凝为佳。冲洗创面后需要电凝活动出血点，尽量不要对整个卵巢创面盲目电凝。靠近卵巢门的出血可采用缝合止血，电凝止血对卵巢储备功能的损伤明显超过缝合止血法，术中尽量避免电凝止血，以免影响卵巢血供。

卵巢储备功能一旦损伤不可恢复。术前应行阴道彩超检测基础窦卵泡计数（AFC）和卵巢基质动脉血流的收缩期峰值（PSV），结合月经第3天，晨起空腹静脉血查FSH和抗苗勒管激素（AMH）水平，充分评估卵巢储备功能。对于卵巢功能明显下降者，手术应慎重。术前普通妇科医师与生殖内分泌医师需要共同评估手术对生育能力的影响，进而决定是否进行手术。

3.药物治疗是否可以提高生育能力因为子宫内膜异位症对生育过程的“全方位”干扰，所以临床上通常在实施IVF-ET之前接受长期的Gn RHa治疗来控制LH峰值出现，改善患者盆腔受累状况，提高卵子数量、质量、受精率、胚胎质量及着床率，从而获得满意的妊娠率。

一项前瞻性随机对照研究证明，IVF-ET前应用GnRHa的有效性。Surrey等报道，对曾行腹腔镜确诊的子宫内膜异位症合并不孕患者，IVF前先行长效GnRHa治疗3个月，与直接行IVF-ET的对照组相比，有更高的持续妊娠率（80%vs 53.85%）和更高的着床率（42.68%vs 30.38%）。

总之，对于不孕伴卵巢子宫内膜异位症复发的患者来说，无论采取何种治疗方案，都旨在解决生育问题，故需要普通妇科医师和生殖内分泌医师共同合作。处理前要对其生育能力和病变严重程度以及其他不孕因素进行综合评估，制定出个体化的治疗方案。但需要指出的是对于不孕伴卵巢子宫内膜异位症复发患者的初始治疗非常关键，且治疗效果相对于复发患者明显要好，所以我们更应该重视初始治疗的规范化、个体化，积极助孕治疗，妊娠才是最好的治疗。

五、预　防

卵巢子宫内膜异位症病因不清，其组织学发生复杂，复发率极高，难以彻底治愈，妊娠是其最好的治疗方法，尽管对不孕患者生育后已解决生育问题，但对于生育后的子宫内膜异位症的预防，也应重视。根据可能的病因及流行病学结果，可从以下几方面进行预防。

1.药物避孕 口服药物避孕者异位症发病风险降低，与避孕药抑制排卵、促使子宫内膜萎缩等有关。

2.生活方式 保持乐观的心态，合理饮食，积极锻炼身体，使机体免疫系统的功能正常。提倡晚婚，但宜适时生育。

3.防止医源性子宫内膜异位症 尽量避免在临近月经期进行不必要的、重复的或过于粗暴的妇科双合诊，避免人工流产和刮宫，做好计划生育。

4.防止经血反流 及时发现并治疗引起经血反流的疾病，如先天性生殖道畸形、闭锁、狭窄和继发性宫颈粘连、阴道狭窄等。

5.有异位症家族史者应定期做妇科检查 以便及时发现异位症，及早治疗。

子宫内膜异位症是女性不孕症的重要原因之一，不仅可造成痛经、性交痛，还能导致不孕，治疗起来也颇费周折。因此，子宫内膜异位症的预防至关重要。

（郝　敏　刘二袅　王　伟）