脂肪肝患者肝细胞变性或坏死

1.脂肪肝与病毒性肝炎关系的研究进展 我国是乙型肝炎的高发区。邓子德等对非酒精性脂肪肝者HBV感染进行调查发现,在69例脂肪肝患者中,HBVAg(＋)有25例,占36.23%;138例正常人中,HBVAg(＋)有17例,占12.32%,两率比较有显著差异(P＝0.0001)。提示,脂肪肝合并HBV现症感染较常见。Hourigan等在对148个慢性丙型肝炎患者调查中发现,脂肪变性占91%,其中1级占41%(＜30%肝细胞受累);2级占11%(30%～70%肝细胞受累);3级占9%(＞70%肝细胞受累)。其他研究小组对HCV组织学研究后也指出,31%～72%的慢性丙肝患者存在着大泡性及小泡性脂肪变性。脂肪变性已被作为HCV组织学的特征之一。近来研究显示,在肥胖患者中慢性HCV感染及脂肪变性比在正常人中更常见。现有资料认为丙型肝炎组织学上的脂肪变性为HCV对肝细胞直接毒性作用所致。慢性HCV感染患者的肝脏中可以发现HCV的核心蛋白,基因表达水平与转基因小鼠的肝脏相类似。通过动物模型可以发现,HCV核心蛋白的过度表达可以促进三酰甘油在鼠肝中的沉积。在线粒体中,这种蛋白的表达破坏了其正常的双层膜结构,通过影响脂肪酸的氧化而造成脂肪变性。Barba等研究显示,HCV核心蛋白与核酸有结合能力,可在细胞进行有丝分裂时,移入核内,与特异性m RNA结合,调节与脂肪代谢相关基因的表达。丙型肝炎患者肝细胞中常常存在铁过剩现象,而铁超载被认为与脂质过氧化相关联,后者与肝脂肪变性关系密切。Hourigan等在研究中还发现如若一个非酒精性脂肪性肝炎的患者,在感染HBV的基础上再感染HCV,将会增加肝脏脂肪变性的程度。脂肪变性可能反映了HCV对肝细胞直接的毒性作用。在慢性肝炎发展中,具有细胞毒作用的TNF-α(肿瘤坏死因子-α)通过介导胰岛素抵抗及高胰岛素血症而引起肝脂肪变性。此种患者胞质中游离脂肪酸比无胰岛素抵抗者更高,而游离脂肪酸具有很高的生物活性,可以损伤生物膜,具有潜在的细胞毒作用。它作用于线粒体膜使其通透性发生变化,导致线粒体肿胀、DNA损伤,使脂肪酸氧化的关键部位受损,有助于脂肪肝的形成。

2.脂肪肝与酒精性肝病关系的研究进展 最近认为,长期接触乙醇可以导致库普弗细胞的激活,内毒素是库普弗细胞激活的有效刺激因子。Nanji等认为乙醇可以通过增加肠道黏膜的渗透性而介导内毒素血症,从而激活库普弗细胞,后者可释放TNF,IL-1、IL-6、IL-8、前列腺素、氧自由基等,还可通过释放血管收缩因子造成微循环障碍。炎性细胞因子对肝细胞有直接的细胞毒作用,它们介导氧应激及脂质过氧化反应,造成肝细胞的损伤;而微循环障碍使肝脏缺血缺氧。在上述因素影响下,肝脏的脂肪氧化能力下降,促进脂肪肝的形成。用三氯化钆GdCl3选择性阻断库普弗细胞,使之失活,可阻止乙醇介导的高代谢状态,缓解肝细胞缺氧状况,防止脂肪肝的进展。Tobe等指出,肝星状细胞在活化状态下可分泌一种多肽,称为瘦素。它在脂肪肝的发生机制中占有一席之地。乙醇可激活星状细胞,由此推测在酒精性脂肪肝中,瘦素也充当着一定的角色,主要通过产生胰岛素抵抗和高胰岛素血症,以及改变其信号传导,使脂肪酸在肝内蓄积促进脂肪肝的发生。

流行病学研究表明,在欧美约57.7%的嗜酒者并发脂肪肝,其原因除考虑乙醇本身及其代谢产物所致外,慢性酒精中毒所伴随的营养不良也可能参与其中。另外,乙醇本身及其所致的营养不良性低血糖均可使交感神经张力增高,促进外周脂肪的分解,肝内合成脂肪的原料增多,引起肝内脂肪蓄积。