胆固醇结石成因的研究成果

对胆固醇结石成因的研究,大约可以分为以下几个阶段:

(一)20世纪70年代前后

Admirand及Small(1968年)发表的理论认为结石形成与胆汁中的胆固醇过饱和有关。根据胆汁中胆固醇、胆盐、卵磷脂的相对分子浓度百分比,可计算出胆固醇最高的有效溶解度,也就是通常称之为Admirand-Small三角坐标。当胆汁中胆固醇的相对含量在ABC线以上时,则该胆汁中含有易于结晶沉淀的过饱和的胆固醇,称为过饱和胆汁;如果是位于ABC与DBC线之间,则该溶液略呈过饱和,但不立即沉淀,若有核心物质加入之后,则可发生胆固醇结晶沉淀。因而过饱和胆汁中,胆固醇可能为处于微胶粒中的溶液、液晶、结晶体三种物相状态。

(二)20世纪80年代初期

这个时期研究工作的结果表明,胆囊结石患者的胆囊胆汁均呈胆固醇过饱和,但同时也发现正常人在24h中也有相当部分时间是分泌胆固醇饱和胆汁,如在停止进食、睡眠等,为什么这些人却不发生胆固醇结石呢?因而单纯的胆固醇过饱和的理论尚不足以解释结石形成的全部过程。

(三)在20世纪80年代后期

在这个时期,研究工作的注意力又转向产生结石的胆囊本身。实验性成石研究证实:①胆固醇结石只发生在过饱和的胆汁中;②胆汁胆固醇过饱和的同时伴有黏液分泌增加和胆囊胆汁停滞。胆囊黏膜的黏液分泌增加在胆囊结石出现之前便已开始,临床上结石性胆囊的黏膜中黏蛋白含量、c AMP浓度、前列腺素E(PGE)的浓度均增加,同样也见于成石实验时动物的胆囊黏膜。

(四)自20世纪80年代以来

1.研究工作的注意力转向胆石“成核”的病理生理问题　在纯胆固醇的溶液中,当浓度很高时,胆固醇形成结晶体析出并结集成为结石;但是,此种情况甚少见于自然胆汁;然而,当溶液中有颗粒性物质作为核心时,胆固醇结晶便很容易沉淀析出,此种异源性成核现象在自然胆汁中可能更为常见。从胆石症患者胆囊胆汁沉渣的扫描电子显微镜观察,可见胆固醇结石形成时,最基本的单位是四边形的胆固醇层状晶体等晶体的堆积形成结石。所以胆固醇结石的形成首先是成核过程。在结石的中心部常有较深色的、致密的核,可在钼靶X线照片上显示。核心中一般含有较多的钙、铜、蛋白质和其他多种金属元素。胆囊胆汁能保持溶液状态是因为:①存在促成核物质和抗成核物质,二者处于平衡状态,若抗成核物质占优势,则不易沉淀形成核心;反之,结果也相反;②胆汁处于静止状态下出现沉淀的时间长短,称为成核时间,成核时间是评价此作用的客观指标。胆囊结石时的胆囊胆汁成核时间短。黏蛋白、多价金属元素、颗粒性物质等均是促成核物质。

2.胆囊自身的作用　在生理情况下,胆囊通过自身的收缩,不时排空其中的胆汁以助消化,以新分泌的胆汁来置换陈旧的胆汁,原来胆汁中的一些能促进胆固醇沉淀的物质也自然地随胆汁的排放而被清除。“懒惰”的胆囊——胆囊排空功能障碍是胆固醇结石得以在胆囊内形成和增大的根本原因。胆囊结石病均伴有胆囊排空功能障碍,并且胆囊排空功能障碍往往发生在结石出现之前,而许多影响胆囊排空的因素,生理或病理性的,均可能成为发生胆囊结石的原因。典型的病例有妊娠期的女性、全肠道外营养者等。

(五)自20世纪90年代

主要集中在胆囊结石病的分子生物学、基因学等领域。

1.遗传和环境　早在上世纪初,胆囊胆固醇结石病的遗传倾向就引人关注。Nakeeb等对一组无关个体进行了联合研究,发现一级亲属胆囊切除术阳性家族史是胆囊胆固醇结石发病的显著危险因素。杨松等报道317个家系的胆石症遗传度为22。流行病学调查表明,胆囊胆固醇结石的发病率在不同人种之间存在很大差别。Katsika等对瑞典43 141对双胞胎进行研究,发现单卵双胎发生症状性胆囊结石的一致性和相关性显著高于双卵双胎,而且没有性别差异。Rudling研究了128个胆石病家系和151个对照家系,前者胆固醇结石的发病率(2.50%)显著高于后者(1.23%),而前者配偶的胆囊胆固醇结石发病率(8.20%)也显著高于后者配偶(2.11%)。以上研究均提示胆囊胆固醇结石的发生与多种未确定的遗传因素及环境因素有关。

2.基因　主要包括胆固醇代谢中的致石基因和胆固醇转运中的致石基因。另外,目前研究认为核受体在转运脂质物质的转录调节方面起关键作用,肝细胞上存在2个核受体:LXr-alpha(Nrlh 3)基因编码的肝X受体(LXR),也称氧甾醇受体,与氧甾醇结合,调节涉及胆固醇吸收、转运、储存和分解代谢的关键基因如XBCs 5、98和cetp等。FXR基因编码的法尼醇X受体(FXR),又称胆汁酸受体,是另一个胆汁胆固醇稳态的重要调节因素,可以调节SRBI以及ABCbll/ABCM和CYP 7A 1等基因的表达。