黏膜免疫系统的组成

黏膜免疫系统担负着哨兵的责任,区分无害与有害以决定是“放过去”(耐受)还是“拦下来”(免疫反应)。黏膜免疫系统包括那些与身体内表面相关的淋巴组织,是由分布于胃肠道、上下呼吸道、泌尿生殖道、外分泌腺(即泪道、唾液分泌管、胰腺和乳腺)黏膜内的淋巴组织组成的,占据了机体淋巴组织的大部分,包括肠黏膜相关淋巴组织(GALT)、支气管黏膜相关淋巴组织(BALT)、眼结膜相关淋巴组织(CALT)和泌尿生殖道黏膜相关淋巴组织(UALT),它们在抗感染免疫反应中起着非常重要的作用(图9-1)。其中消化道黏膜是吸收、消化和交换营养物质的场所,面积巨大,分布于人的胃肠道面积有400平方米,200倍于皮肤表面。与外周免疫系统(如淋巴结和脾脏)迥然不同,黏膜免疫系统具有其独特的解剖学结构、免疫细胞和分子组成。如黏膜免疫系统主要是通过sIgA和IgM发挥作用,slgA可以阻止微生物在黏膜上皮层驻扎繁殖,禁止它们进入上皮层。黏膜免疫系统独特的位置、高度完整性和完善的调节作用能使宿主一方面不受病原体的伤害,另一方面使机体对普通的食物抗原和正常微生物产生免疫耐受。从数量上说,黏膜免疫系统是免疫系统中最大的,这里淋巴细胞的数量比其他部位的总和还要多,体内60%的T细胞分布于黏膜组织。

图9-1 人体的黏膜组织分布

黏膜免疫系统按解剖和功能分为诱导部位和效应部位。诱导部位指黏膜免疫系统中首先接触抗原的部位。如GALT、BALT和近年发现的CALT等。黏膜免疫诱导过程为抗原物质活化淋巴细胞即抗原呈递,然后淋巴细胞从黏膜诱导位点回到相应黏膜组织,如消化道黏膜免疫系统的传入诱导部分存在于派氏小结(Peyer patch,PP结)和淋巴滤泡。在诱导部位,幼稚B细胞和T细胞与摄入的抗原接触后进行克隆选择并进行增殖。黏膜免疫应答的效应部位广泛分布于肠道、呼吸道和生殖道以及分泌腺组织如乳腺、唾液腺和泪腺等黏膜固有层和上皮内的散在或相对密集的免疫细胞(包括上皮内淋巴细胞、固有层淋巴细胞)。因此,在MALT中接触抗原后,黏膜淋巴细胞离开诱导部位,回到黏膜效应组织发挥作用。

黏膜免疫系统在结构和功能上均有别于传统的系统免疫系统,主要表现在以下几个方面:①MIS是大量免疫细胞和免疫分子弥散在黏膜上皮内或黏膜下固有层(弥散淋巴组织),或由单个或多个淋巴滤泡聚集成的MALT,包括GALT、BALT和鼻相关淋巴组织(NALT)等。机体50%以上的淋巴组织和80%以上的免疫细胞集中于黏膜免疫系统。②MIS分泌一类黏膜相关免疫球蛋白,即slgA和sIgM。③MIS内有一类能下调全身免疫应答的效应性T细胞。④MIS按功能不同可分为两个部位:诱导部位和效应部位。前者主要指MALT,后者主要包括固有层、上皮内淋巴细胞和一些外分泌腺(如泪腺、唾液腺和乳腺等)。⑤在诱导部位和效应部位间,主要通过淋巴细胞归巢发生联系。即在一个诱导部位致敏的免疫细胞,经胸导管进入血循环,逐步分化成熟,在特异性归巢受体(homing receptor)的介导下,多数免疫细胞(约80%)归巢到抗原致敏部位(即诱导部位的黏膜固有层或上皮内)发挥效应功能。由此使黏膜免疫相对独立于系统免疫,表现为局部性。另外,约20%的免疫细胞进入其他黏膜部位,发挥效应功能,使不同黏膜部位的免疫反应相关联。因此,有人把从黏膜诱导部位归巢到效应部位这一功能上相联的系统统称为共同黏膜免疫系统(common mucosal immune system)。⑥MIS的主要功能是对黏膜表面吸入或食入的大量种类繁多的抗原进行识别并作出反应,既可对大量无害抗原下调免疫反应或产生耐受,又可对有害抗原或病原体产生高效体液和细胞免疫,进行有效免疫排斥(exclusion)或清除(elimination)。

MALT是由于炎症和自身免疫反应等在黏膜内所形成的相关淋巴组织,分布于肠、胃、气管、眼结膜和扁桃体等器官的黏膜内。以肠道黏膜免疫系统(图9-2)为例对黏膜免疫系统进行描述。GALT由PP结、肠系膜淋巴结(mesenteric lymph node,MLN)以及分散在黏膜固有层(lamina propria)和肠上皮中的大量淋巴细胞组成。GALT是IgA+B细胞和记忆T细胞定位的所在地,发挥免疫效应作用。胃肠道黏膜免疫系统所分泌的免疫球蛋白主要是slgA等,胃肠道尤其是结肠的黏膜相关淋巴组织在免疫应答的急性期起主要作用。

图9-2 胃肠道黏膜免疫系统

1.派伊尔结(PP结) PP结又称肠集合淋巴结,是分布于肠系膜缘对侧肠壁黏膜或黏膜下,由多个淋巴滤泡聚集成高度器官化的黏膜相关淋巴组织(O-MALT)。形态学上为一种长25cm、白色椭圆形微微隆起的结构,凸现在小肠中肠系膜的对侧,与肠腔仅隔一层立方上皮细胞,这层上皮细胞也很特别,被称为滤泡相关上皮(FAE)。PP结有传出淋巴管,但没有传入淋巴管,这一结构特点在淋巴组织中是独特的。PP有明确的T细胞区和B细胞区,是典型的二级淋巴器官。其中B细胞主要分布在淋巴滤泡,淋巴滤泡受抗原刺激形成生发中心,内含大量增殖淋巴母细胞,多数为IgA+细胞,少数IgM+、IgD+细胞位于滤泡间区。T细胞主要位于滤泡间区,包括CD4+T细胞和CD8+T细胞,其中95%以上的T细胞表达αβTCR,小部分表达γδTCR,在PP结中,50%～60%的αβTCRT细胞是CD4+T细胞,其余为CD8+T细胞。黏膜相关淋巴组织所在的黏膜上皮有一种特殊的上皮细胞:微皱折细胞(microfold cell,M细胞)。M细胞是一种扁平上皮细胞,其浆细胞中含有大量的吞饮小泡,但完全缺乏分解蛋白的溶酶体。M细胞能输送抗原性物质透过黏膜,并启动免疫反应。由于PP结含有各种必需的免疫活性细胞,一般认为PP结是黏膜免疫反应的主要诱导部位。

2.肠系膜淋巴结(MLN) MLN也是二级淋巴器官,与PP结通过淋巴管道相连,又经胸导管外通血液,是黏膜与外周免疫系统的中转站。PP结与MLN是免疫应答的传入淋巴区,又称诱导区,抗原由此进入GALT,被抗原呈递细胞捕获、处理和呈递给免疫活性细胞,诱发免疫应答。同时,MLN作为黏膜免疫诱导部位产生IgA抗体以利于肠黏膜吞噬细胞对共生菌的毁损。

3.黏膜固有层(LP)和肠上皮中弥散的大量淋巴细胞 黏膜固有层(LP)和肠上皮中弥散的大量淋巴细胞是免疫应答的传出淋巴区,又称效应区,含有免疫系统的大多数成分:大量的B细胞、浆细胞、巨噬细胞(Mφ)、树突细胞(DC)和T细胞。LP中的T细胞主要是CD4+T细胞(占60%～70%),其中绝大多数(95%)表达αβTCR。CD8+T细胞占30%～40%,是溶细胞效应细胞。另外10%的巨噬细胞、5%的粒细胞、1%～3%的黏膜肥大细胞也是黏膜固有层中主要细胞类型。浆细胞和致敏淋巴细胞通过归巢机制迁移至弥漫淋巴组织,抗体和致敏淋巴细胞在此发挥生物学功能。

4.小肠黏膜上皮内淋巴细胞(IEL) 小肠黏膜上皮内淋巴细胞与GALT构成一个复杂的免疫体系。IEL主要见于小肠黏膜绒毛上皮细胞之间,95.2%位于上皮基底层,3.7%在上皮核层,1.1%在顶端。其上方为上皮细胞的紧密连接,下方为基底膜。肠道黏膜上皮为小肠黏膜内淋巴细胞的分化、成熟及功能的实施提供了一个良好的微环境。IEL中主要是CD8+T细胞。在小鼠中大多数IEL是γδTCRCD8+T细胞,另外20%～40%的IEL表达αβTCR,αβTCR的表达取决于肠腔中抗原刺激水平,成年鼠的αβTCR表达可高达75%。与小鼠不同,人绝大多数IEL是αβTCRCD8+T细胞,γδTCRCD8+T细胞只占人类IEL的小部分(5%～30%)。这些淋巴细胞与相邻上皮细胞及基底膜之间未见桥粒和其他粘连形式。动物实验发现,经环磷酰胺等药物处理后,卵白蛋白能诱导IEL数目的增加、肠上皮细胞更新以及肠系膜淋巴结中T细胞致敏,提示食物抗原的局部致敏作用通常是处于抑制状态。其主要机制可能为正常IEL也具有抗原呈递功能,可将抗原呈递给T细胞。食物蛋白经肠道酶降解后,被消化的可溶性抗原主要通过肠上皮细胞吸收,具有呈递功能的IEL主要是选择性活化Treg细胞,从而导致对食物蛋白的特异性耐受。另一方面,IEL对病毒感染有免疫监视作用,具有自然杀伤活性。其能以非MHC限制的方式直接识别未加工的抗原,产生溶细胞活性,能杀死和清除病毒感染或损伤的上皮细胞。