疾病预后研究设计

临床上常用的研究设计方案均可用于疾病预后研究选择,包括描述性研究、病例对照研究、队列研究及随机对照临床试验等。

一、常用设计方案

1.描述性研究　通过对研究对象的长期随访,获得纵向的调查资料,经整理、分析得到描述疾病结局的有关指标,如治愈率、缓解率、复发率、功能丧失率、生存率等。

2.随机对照试验　将符合研究标准的某种疾病病例,按照随机的原则分为两组,分别给予不同的治疗措施,随访观察两组的疗效差别,比较判断两种治疗措施孰优孰劣。

3.病例-对照研究　根据疾病的不同结局将全部研究病例分为“病例组”和“对照组”(出现死亡、恶化、复发或并发症等结局的病人作为病例组,无此类表现的同类疾病患者作为对照组),进行回顾性调查,追溯产生该种结局的有关影响因素,是从果到因的研究。如研究急性心肌梗死的预后因素,以发生室性心律失常作为该病结局,收集有室性心律失常的急性心肌梗死病例作为病例组,无室性心律失常的急性心肌梗死病例作为对照组,回顾性调查其原因,结果发现有室性心律失常的患者多为前壁心肌梗死,因而认为前壁心肌梗死与急性心肌梗死患者发生室性心律失常有关联。病例-对照研究因不能计算生存率,因此不能进行预后评定,仅能提供预后因素的研究证据,而且提供的关联强度指标是比值比,而非相对危险度。这种设计方案一般适用于不良结局发生少,疾病结局需要较长时间才能发生的慢性疾病,如慢性阻塞性肺部疾病发生呼吸衰竭,单纯性房颤发生脑梗死等。病例和对照选择时因可能存在选择性偏倚,收集资料时会发生回忆偏倚等,单纯应用病例–对照研究,对于预后因素研究的论证强度较低。

4.队列研究　可以进行预后评定和(或)研究预后因素。前瞻性队列研究设计,是将符合研究标准的某种疾病病例,按是否具备可疑预后因素自然分为两个或多个队列,进行随访观察一段时间后,计算各队列疾病人群的病死率、治愈率、缓解率、复发率、功能丧失率和生存率等指标,比较各组患者疾病结局的差异,以此得出结论。如研究纵隔淋巴结隐匿性微转移对肺癌预后的影响,将非小细胞肺癌手术后病理检查阴性的病例按有无纵隔淋巴结隐匿性微转移分为暴露组和非暴露组,对病例进行随访,结果发现有纵隔淋巴结隐匿性微转移的非小细胞肺癌手术后病理检查阴性病人的3年生存率低于无纵隔淋巴结隐匿性微转移者,认为纵隔淋巴结隐匿性微转移与非小细胞肺癌手术后病理检查阴性病人的预后不良有关。前瞻性队列研究能直接计算生存率等预后评定指标,又能提供预后因素的研究证据,对于预后因素研究的论证强度高。但队列研究随访时间要足够长,很难做到对每一个研究对象都能全程随访,若队列中失访人数较多就会影响研究结果的真实性。

队列研究设计时注意:①必须有明确的起始点,又称零点时间(zero time),即是在病程的哪一点开始追踪观察;②研究对象在入组观察时,不能已有相关的结局发生。如比较风湿性心脏病单纯二尖瓣狭窄与联合瓣膜病变的预后时,以发生心力衰竭、心房纤颤和死亡作为终点观察指标,则研究者应该确定患者在入组时均不应有心力衰竭、心房纤颤或此类并发症的既往史。

疾病预后因素的研究设计流程和疾病危险因素的研究过程相似:一般可以先通过描述性研究,发现可能对预后有影响的因素即形成预后因素假说,再通过病例–对照研究及进一步的前瞻性队列研究验证假说,从而确定其是否为预后因素。

二、研究设计要点

预后研究根据研究目的不同,可以采用不同的研究设计方案,但在预后研究中,前瞻性研究方法应用更为普遍,因此在设计时尤其要注意随访的有关问题。

(一)确定研究对象

1.要求　疾病预后研究,研究对象是某种疾病的患者,为保证研究对象的真实性,确定研究对象时要做到:

(1)要有明确的诊断标准:常采用国际或国内统一标准,目前暂无统一标准的,采用全国学术会议规定的统一标准,自定标准应说明理由。

(2)要有明确的纳入标准和排除标准。预后研究对象一般应选择处于临床早期阶段的病例,或至少是处于同一病程阶段的患者。疾病的不同类型,预后不同,所以在选择研究对象时还应规定疾病类型。

例如,研究急性脑卒中从家到急诊室过程是影响脑卒中预后的因素,诊断标准是1995年全国第四届脑血管病学术会议通过的各类脑血管病诊断要点,并经颅脑CT或MRI确诊;纳入标准是首次发病的脑梗死或脑出血患者;排除标准是第二次或第三次发病的脑卒中患者。

2.样本含量　不同的设计方案对样本含量的要求不同,可参照相应的公式来估算。疾病预后因素的研究,样本含量取决于研究因素的数量和资料类型等。一般是研究因素的5～10倍;研究因素是数值变量时,样本含量可以少些,分类变量时样本含量应多些。如果采用队列研究方法,样本含量的大小与随访观察时间的长短有关,较长期的随访观察需要的样本较大,在较短时间内能明确判断结局的样本量可以小些。

3.研究对象来源　研究对象的来源要具有代表性,如采用来自某地区各级别医院的该疾病的病例作为研究对象,因包括了各种类型的病例,则其代表性就比较好。

4.研究对象分组　不同设计方案分组方法不同。随机对照试验应用随机分组的方法,如单纯随机分配或随机区组分配。队列研究则是按照自然的可疑预后因素暴露状况分组。

实际应用中,队列研究在研究开始时可以暂不做分组,而是到资料分析阶段再对有和无可疑预后因素的病例人群的结局做比较,达到队列研究的目的。如对初发心肌梗死病人的预后因素的研究,可将根据同一诊断标准确诊的病人作为研究对象,采取同样的治疗措施,随访观察若干年后,依据随访中是否存在某种可能预后因素分组,最后用生存分析的方法进行分析。

(二)确定研究因素

根据文献或经验,从专业上确立可能的研究因素。注意:①不要不分主次,将全部可能影响预后的因素都罗列在一次研究中,因素过多将增加样本含量,降低研究效率。②对确定的研究因素要有明确的定义和测量标准。定量指标要规定仪器、试剂及方法;定性指标要明确规定分组标准。

(三)确定研究结局

根据所研究的疾病特点和研究目的不同,疾病结局有多种形式。但不论何种疾病结局,对它的判断指标都要有明确的定义。通常疾病结局的两个极端(痊愈、死亡)很容易判断,不易发生偏倚,但应注意直接死亡原因可能是研究疾病以外的其他原因,判断时要加以甄别。两个极端结局之间的任何结果(如心绞痛、心肌梗死、残疾等)的判断都容易发生偏倚,要求建立统一、公认的判断标准。同时对需要通过一定的临床分析才能判断的疾病结局(如不稳定型心绞痛、暂时性脑缺血发作、心肌梗死)和难以判断的疾病结局(残疾、生活质量)需要采用盲法。

(四)确定随访时间

1.随访期限　根据专业知识,视疾病病程确定,原则上随访期限要足够长。因为任何疾病都需要经过一段时间才发生最后的结局,因此随访时间长短,直接影响是否能够发现足够样本的结局。同时要确定合理的随访间隔,以便能观察到各种变化的动态过程。如果疾病在短时间内即可出现结局,可以不规定统一的随访期限,而是将观察到全部研究对象的结局作为随访期限,但随访间隔时间要短。如果疾病病程较长,可以根据不同的研究内容,规定统一的随访期限,如每个病例均观察3年或5年,随访间隔时间可以长些,如6个月、1年。

2.零点时间　预后研究的随访开始时间称为零点时间。疾病预后研究中,病例进入观察的时间往往是不同的,因此其随访开始时间(具体日期)不同,但他们必须有共同的随访起始点,即在病程的哪一点起进行观察。起病日(出现症状的日子)、确诊日、手术日或治疗开始日等相对较确切,常作为零点时间。

3.随访终止时间　在预后研究过程中,一般并不是每个研究对象都能观察到疾病的结局。随访结果及相应的随访终止时间可能有以下4种情况。

(1)死(或复发)于所研究的疾病,即发生的疾病的结局,终止时间即为“死亡”时间。

(2)生存但中途失访,包括拒绝访问、失去联系或中途退出试验,其终止时间以最后一次访问时间为准。

(3)死于其他与研究疾病无关的原因,如肺癌患者死于急性心肌梗死,其终止随访时间为死亡时间。

(4)随访研究结束时观察对象仍存活(未复发),随访终止时间为研究结束时间。

4.随访方式　保证随访成功是预后研究能否成功的关键之一,失访率控制在10%～20%以下,产生的偏倚较小;大于20%则将严重影响结果的真实性。为此,需要有严密的组织管理,建立质量控制小组和一整套完整且便于执行的调查制度,由经过培训合格的调查员进行随访。

三、疾病预后评价指标

疾病结局具有复杂性及多样性,可以表现为痊愈、死亡、缓解、复发、恶化、功能丧失等。根据疾病结局的不同,评定疾病预后的指标也有所不同,概括起来主要有以下几种:

1.病死率　病死率(mortality rate)是指在某病患者中死于该病者所占的比例。主要用于病程短且易引起死亡的疾病,常见的有急性传染病、急性中毒、生存期很短的癌症、心脑血管疾病的急性期等。

2.治愈率　治愈率(cure rate)指经治疗后某病患者中治愈者所占的百分比。多用于病程短不易引起死亡的疾病,如多数传染性疾病。

3.缓解率　缓解率(remission rate)指病情缓解的患者数占观察患者总人数的百分比。

4.复发率　复发率(recurrence rate)指疾病经过一定的缓解或痊愈后又重复发作的患者数占观察患者总数的百分比。

5.功能丧失率　功能丧失率(function losing rate)指发生肢体或器官功能丧失者占观察患者总数的百分比。

缓解率、复发率、功能丧失率常用于病程长、低死亡的疾病,如多数的慢性非传染性疾病,其病情复杂,预后多样。

四、研究注意事项

1.必须有明确、公认的诊断标准,包括研究对象入选和预后评定。

2.随访中尽量避免失访,失访较多时,应对失访原因及所引起的偏倚加以分析。

3.预后因素的观察尽可能用定量方法。病型、疾病分期要明确、细致。

4.预后因素较多时,应增加样本量,以保证样本的代表性。