β受体阻滞药与心力衰竭

1964年人们就开始应用β受体阻滞药治疗高血压。β受体阻滞药在心力衰竭中的应用可以追溯到1973年，一名59岁的扩张型心肌病（DCM）因急性肺水肿诱发心动过速，而接受静脉注射的普萘洛尔以控制心率。以后先后用阿普洛尔和美托洛尔维持。82岁时该病人病情依然稳定。

第一篇关于β受体阻滞药的报道发表于1975年。6名病人口服阿普洛尔50～400mg，2／d；另1名病人口服阿普洛尔50mg，2／d，疗程为2～12个月（平均5．4个月）。治疗开始不久，所有病人临床情况改善，血流动力学研究表明心室功能进行性改善，心脏缩小。

另一研究中，28名病人先完成1个月的观察期，在此期间仍维护原有的利尿药和洋地黄治疗方案，随后服用普萘洛尔、阿普洛尔或美托洛尔2～62个月（平均23个月），结果所有病人收缩及舒张功能均改善，平均射血分数上升，病死率也低于类似病人的预计值。15名临床好转的病人停用β受体阻滞药以后有6例病情明显恶化，其余病人射血分数明显降低，舒张功能亦恶化。重新用β受体阻滞药后数周至数月上述改变被逆转。

美托洛尔对DCM的疗效研究（MDC）是一项始于1985年的国际化多中心研究，旨在评价长期应用美托洛尔对DCM的疗效。研究终点为存活而且需要心脏移植。共有385名病人完成了至少12个月的随访。美托洛尔治疗的第1年病人获益不多，达到两个研究终点之一的风险仅降低了34%，但需要心脏移植的风险大大降低，而且长期用美托洛尔的耐受性很好，需要撤药的人极少。

1994年发表的心功能不全比索洛尔研究（CIBIS）是第一项以死亡为主要终点的大规模β受体阻滞药治疗心力衰竭的试验。642名不同病因的慢性心力衰竭病人进入这一安慰剂对照的随机研究。入选病人左心室射血分数＜40%，病人的纽约心功能分级为Ⅲ级95%或Ⅳ级5%，平均访随期为1．9年，原发性扩张型心肌病或缺血性心肌病患者对比索洛尔耐受性良好。比索洛尔治疗的病人总病死率下降20%以上，尽管尚未达到统计学意义，但该药的确改善了心功能，因心肌失代偿需要住院的比索洛尔组病人少于对照组，纽约心功能分级上升至少Ⅰ级者亦多于对照组。回顾性亚组分析提示非缺血性心肌病病死率下降更为明显。

1999年大型临床试验CIBIS（比索洛尔）和MERIT2HF（美托洛尔），以及2001年COPERNICUS（卡维地洛）研究证实，β受体阻滞药不仅可以安全用于慢性心力衰竭患者，而且可以降低总病死率34%～35%，特别是减少猝死发生率超过40%。这些有益作用超过了ACEI，使其成为慢性心力衰竭治疗的基本用药。

2005年《美国成人慢性心力衰竭诊断与治疗指南》中指出β受体阻滞药在心力衰竭中地位和应用要点是：

1．β受体阻滞药治疗心力衰竭的疗效　已经在20个以上已经发表的随机对照临床试验共计2万例以上心力衰竭患者中，对β受体阻滞药进行了评估。所有入选的患者均有收缩功能不全（左心室射血分数＜35%～45%），并且已经使用利尿药和ACEI和（或）洋地黄治疗。这些试验入选各种类型的患者，包括女性和老年人以及多种原因和不同程度的左心室功能不全的患者。但是下列患者未入选或只是其中很少一部分入选：收缩功能尚正常者、心率较慢（＜65／min）、低收缩压（＜85mmHg）者和已经住院或Ⅳ级心功能者。一个例外是一项使用卡维地洛的试验，该试验入选了心功能NYHAⅢ级和Ⅳ级并且没有水肿的临床稳定患者。该试验也证实可以降低病死率，与心力衰竭不太严重患者的试验结果相似。

2．β受体阻滞药的临床应用　除非患者有禁忌证或不能耐受，对所有左心室射血分数稳定的心力衰竭患者均应当应用。一旦诊断左心室功能不全，就应当马上开始β受体阻滞药治疗。即便症状轻微或其他治疗有效，β受体阻滞药也很重要，并且在使用其他药物治疗期间只要症状复发或疾病进展，就应当开始治疗。因此，即使患者因为症状轻微而没有症状方面的获益，也应当应用β受体阻滞药治疗，降低疾病进展、将来临床恶化和猝死的危险。

3．起始剂量和维持剂量　β受体阻滞药治疗应从很小的剂量开始，如果可耐受小剂量，则逐渐增加剂量。增加剂量期间，应当密切监测患者的生命体征和症状的变化。此外，开始使用β受体阻滞药时可导致液体潴留，医师应当要求患者每天自测体重，并且及时通过增加利尿药的用量来处理体重增加，将体重恢复到治疗前的水平。在使用低剂量时产生的不良反应消失后，再按原计划增加β受体阻滞药剂量。

一旦达到靶剂量后，一般患者长期维持β受体阻滞药治疗没有什么困难。应当告知患者临床症状的改善常在2～3个月后才变得明显。即使临床症状未见改善，也应当维持长期治疗，以降低主要心脏临床事件的危险。突然停用β受体阻滞药，可导致临床症状的恶化，因此应当避免。

长期使用β受体阻滞药（＞3个月）的患者出现临床症状恶化时应当如何处理呢？因为长期β受体阻滞药治疗可降低心力衰竭恶化的危险，因此心力衰竭恶化后停药，会增加临床失代偿继发性危险。因此，如果患者出现水潴留，伴有或不伴有轻微症状，在增加利尿药的同时维持β受体阻滞药治疗是合理的。然而，如果临床状况恶化以灌注不良或需要静脉应用正性肌力药为特征时，则需要暂时停止β受体阻滞药治疗，直至患者病情稳定。在这些患者，可优选不依赖β受体介导的正性肌力药物（如米力农等磷酸二酯酶抑制药）。一旦病情稳定，则需要再次应用β受体阻滞药，降低临床恶化的继发性危险。