人工瓣膜研制历程

如果说“体外循环”是心外科发展的里程碑，那么“人工瓣膜”的问世开创了心外科的新纪元。由于风湿性心脏瓣膜病变的病理性质决定，瓣膜置换仍占主要地位。近40多年来，有100多种人工瓣膜问世，至少有50种在临床上起过作用。目前常用的为：Starr Edward（1260，6120）球瓣、Medtronic Hall倾斜型单页瓣、St．Jude双页瓣、Carbomedicus双页瓣、Omniscience瓣。

归纳起来，20世纪60年代以“周边血流式”为主，70年代倾向“中央血流式”，近几年来有“瓣环上”瓣膜（Supra annular，HP瓣），尤以Carbomedicus公司的HP Supra Annular主动脉瓣更具特色。

鉴于机械瓣膜存在血栓／栓塞、出血等并发症，促使人们寻找其他途径建构新的人工瓣膜。

1956年Murray以同种主动脉瓣移置于降主动脉内；1962年Ross以同种主动脉瓣移置于冠状动脉开口之下方；1967年Ross进行了同种二尖瓣置换，但限于来源困难，以及日后退行性变，未能进一步发展；同年Ross开创了自体肺动脉瓣作主动脉瓣置换（Ross手术）。20世纪70年代初Ionescu和Carpentier等分别由戊二醛处理的牛心包瓣及猪主动脉瓣生物瓣问世。亦有以自体阔筋膜、同种硬脑膜、腹膜作为生物材料。近年来Duran和Fabiani创用自体心包瓣用于临床，国内亦有临床实施病例。

20世纪70年代末至80年代初，北京、广州、上海等城市以及个别中小城市，掀起了自制生物瓣研制及临床应用高潮，亦积累了数以千计的病例数目。由于生物瓣钙化、衰败，严重影响临床应用。随着机械瓣研制不断完善，至20世纪80年代中后期，国内几乎以应用机械瓣取代了生物瓣，后者目前仅少数单位仍有选择性应用。20世纪90年代，不少学者对防钙化、延长生物瓣寿命、改进制作方式上作了不懈努力，不断完善，为减少支架使生物瓣瓣页活动时带来应力从而导致瓣膜撕裂、衰败，重新掀起了无支架生物瓣应用的高潮。从实验及临床应用，一致认为无支架生物瓣具以下优点：①无应力作用，可延长生物瓣膜寿命；②有效瓣膜开口面积增大；③压力差小。实际上追溯历史，早在20世纪50年代末，已有不少学者从事本项研究，由于当时材料固定、工艺制作等条件限制，加上临床应用上不够满意，未能进一步发展。目前由Medtronic公司生产Freestyle主动脉瓣以及由St．Jude公司生产Toronto SPV，已在国际上推广使用。然而无支架瓣膜置入时如何选择与患者自身瓣膜、瓣环达到理想匹配，选用瓣膜的大小、加上手术操作上繁杂，手术时间长，尤其是一部分病例仍需面临着再次手术的挑战，在使用上仍然存在一定限度。国内外比较一致的意见认为：主要适应证为主动脉瓣病变，年龄大于65岁，尤以严重钙化或者合并SBE，以及主动脉根部细小者为主要对象。

生物瓣本身存在潜在性问题、定期追踪结果、钙化衰败以及目前国外产品昂贵的价格仍值得考虑。有人认为随着高科技的人工瓣膜研制不断发展，机械瓣膜在早期设计所致的瓣膜栓塞以及压差问题已基本得到解决，机械瓣耐久性已经得到肯定，瓣膜结构衰败率亦已降至极低。至于选用何种瓣膜，必须结合实际，采取审慎态度，作出选择。

利用组织工程技术，将活细胞种植于瓣膜支架上，构建成一种无免疫原性、有活力、耐久性强、生物相容性好、无须抗凝的生物瓣膜。首先由Shinoka（1995年、1999年）采用多聚体（polymer）中的聚乙醇酸（polyglycolic acid，PGA）、聚乳酸（polylactis acid，PLA）作为构建组织工程瓣膜的支架组织，然后用羊股动脉肌纤维母细胞、内皮细胞，种植于这种支架基质土，并成功地移植在羊肺动脉区。经11周观察，发现在第8周时支架基质已基本降解吸收。种植细胞生长发育至11周并已形成与自体肺动脉相当的组织工程肺动脉瓣页，为组织工程生物瓣构建迈出了第一步。

构建组织工程瓣基质必须具有良好生物相容性及三维立体结构，呈高度多孔泡沫状，有利于细胞黏附生长、营养物质渗入及代谢产物排泄。基质材料必须有良好的生物降解性能，能在组织形成过程中自行降解、排出，降解率与组织生长率能相互适应，有良好的细胞界面，有利于种植细胞生长。此外，材料本身还必须具有可塑性，具备一定强度，易于消毒。

支架上种植细胞主要选择成纤维母细胞及血管内皮细胞，先做好细胞培养，当获得足够数量细胞后，先将成纤维细胞植入支架内，使纤维组织生长布满支架时，再将血管内皮细胞种植。亦有人建议采用具有多分化潜能的干细胞作为种植细胞。

Orton和Coldstein（1998年、1999年）等在猪主动脉瓣内种植人体活性细胞，使之具有人体活性细胞的猪主动脉瓣。它可消除猪主动脉瓣上原有残存的活性细胞，重建具有活性的人体细胞，从而减轻排斥反应，重建具有活性的心脏瓣膜。

由于心脏瓣膜结构复杂，要发展组织工程瓣膜，必须对正常瓣膜的发育、结构、功能等相关基础问题做深入研究，至于形成后的组织工程瓣或具有人体活性的猪主动脉瓣植入人体后的转归，能否保持正常瓣膜结构及功能，耐受瓣膜开闭过程中不断变化的应力作用，对心室收缩活动时压力负荷，承受能力等均须要深入探讨、研究。