引起的其他机制

天冬氨酸半胱氨酸特异性蛋白酶家族即caspase家族，亦称ICE／CED－3家族，是一组与细胞凋亡有密切关系的蛋白酶，也参与MDR。TopoⅠ和TopoⅡ可作为caspase－3和－6作用底物。化疗药物引起细胞凋亡均需激活caspase。

细胞周期素依赖性激酶抑制因子P27kip！过度表达也能使细胞耐受长春新碱类和表鬼臼毒素类。

bcl－2家族包括抗凋亡bcl－2、bcl－XL、Mcl－1和促凋亡bax、bcl－Xs、bad等，抗凋亡基因高表达，化疗药物仍可进入细胞引起受损，但细胞对化疗诱导凋亡有抵抗。我科发现高表达bcl－2者CR　40%，低表达者CR　85%，复发率分别为50%和9%，维A酸和亚砷酸可下调bcl－2，增强对化疗药物的敏感。

近来，又发现一种新的抑制凋亡蛋白家族（IAP）有8个成员，我院对其中6个：生存素、性联IAP（XIAP）、cIAP－1、cIAP－2、Livin、ILP－2已进行研究，现发现生存素确可影响AML的转归，同时生存素的表达与血管内皮细胞生长因子（VEGF）相关。亚砷酸、维A酸可下调VEGF。我科曾检测46例AML，生存素表达阳性者32例，CR　20例（62．5%）；阴性者14例，13例（92．8%）CR。VEGF阳性者25例，13例（52%）CR，而VEGF阴性21例中20例（95．2%）CR。生存素和VEGF双阳性者25例，13例CR，而双阴性14例中13例CR。提示生存素和VEGF阳性率增高为预后不良，CR低原因之一，尤以双阳性者。我科还发现生存素阳性的AML者其bcl－2和bcl－2／bax比值明显高于而Fas明显低于生存素阴性AML。提示生存素阳性者抗凋亡活性占优势。我们还发现生存素、mdr－1和LRP均可独立作为预后不良因素，阳性者CR低，双阳性者CR明显低于双阴性者。

我们用RT－PCR法研究68例初治AML患者生存素（S）表达并用FCM观察bcl－2、bax和Fas表达。发现：①68例S　mRNA阳性48例（70．6%），31例（64．6%）CR，20例阴性中18例（90%）CR；②S阳性组中bcl－2和bcl－2／bax比值明显高于，Fas明显低于S阴性组，bax表达则无差异，提示S阳性者抗凋亡活性占优势。我们还分析46例初治AML的S、mdr－1和LRP表达与疗效关系，发现：①S　mRNA阳性率为69．6%，mdr－1mRNA阳性率为52．2%，LRP　mRNA阳性率为36．9%；②S阳性者CR　62．5%，阴性者CR　92．9%，mdr－1阳性和LRP阳性者CR分别为45．8%和41．2%，而阴性者CR分别为100%和89．7%；③S和mdr－1双阳性者CR　45．5%，S和LRP双阳性者CR为35．7%，而双阴性者CR达100%。我们用RT－PCR法检测87例初治急性白血病（AL，AML74例、ALL13例）CR期AL 23例和复发AL　6例的性联凋亡抑制蛋白（X－linked inhibitor of apoptosis protein，XIAP）。均表达XIAP，但水平不同。初治组无论AML或ALL　XIAP　mRNA均明显高于对照，表达水平分别为0．971±0．343、1．040±0．342和0．395±0．148。复发组表达水平1．276±0．309，明显高于对照和初治组。CR组表达水平为0．655±0．219，低于初治组仍高于对照组。可评估疗效69例，其中33例高表达XIAP mRNA（≥0．99）18例（54．55%）CR；36例低表达XIAP mRNA（＜0．99）31例（86．11%）CR。初治AL　62例cIAP1＋者69．3%，CR期AL　15例，cIAP1＋者26．5%；复发AL　9例，cIAP1＋者77．8%。cIAP1 mRNA表达水平均明显高于对照组。初治组中可评价疗效者58例，其中34例cIAP1＋者24例（79．4%）CR，而17例cIAP1－者16例（90．1%）CR，提示cIAP1＋者治疗反应差。又有初治AL　64例，CR期AL　30例，复发AL　6例，CML－CP　9例和CML－AP／BP　7例，表达cIAP2＋者分别为69%、33%、83．3%、55．6%和57．1%。cIAP2mRNA表达水平除CR者与对照无统计学差异外，其余均明显高于对照。能评价疗效者45例。19例cIAP2＋者8例（42．11%）CR，而26例cIAP2－者24例（92．31%）CR，提示cIAP2＋者治疗反应差，CR低。我们还用RT－PCR法对初治AL　50例，CR期AL　31例和复发AL　10例，检测了Livin　mRNA表达水平，初治组与复发组明显高于缓解组和对照组，而缓解组与对照组无统计学差异。初治AL　50例中能评价疗效的44例，37例Livin　mRNA＋者17例（46%）CR，而7例Livin mRNA－者均CR（100%），也提示Livin mRNA＋者治疗反应差，CR低。可以说明耐药机制复杂，常多因素参与，其间相互关系未阐明，多检测些参数可多了解白血病细胞生物学特性。

WT1基因是从Wilms瘤细胞的染色体11p13位点分离出来的肿瘤基因，在白血病的发生、发展起一定作用。我们还发现WT1表达与白血病患者化疗疗效和预后密切相关。我们用RT－PCR方法测定68例AL的WT1、MRP及mdr－1的表达，32例还用免疫荧光流式细胞术（FCM）观察bcl－2的表达，发现：①68例AL中37例WT1阳性，CR　59．5%，而阴性者CR 87．1%；②WT1阳性者MRP阳性率亦高，与mdr－1表达无相关；③WT1阳性和bcl－2高表达者6例CR　33．3%，WT1阳性或bcl－2高表达者19例，CR　47．4%，WT1阴性bcL－2低表达者7例CR　100%。

总之，AL的MDR机制复杂，上述的只是其中一部，且常为多种机制协同，还受诸多因素左右。追根溯源，白血病细胞生物特性的异质性起主导作用。对MDR尚无全能逆转剂，综合治疗多靶位的治疗有较好疗效。治疗前进行MTT细胞毒试验，白血病细胞耐药试验及时了解其MDR状态，采取相应措施以逆转。相信随医学科学研究不断深入，全面揭示白血病细胞的生物学特性，改变药物剂型或结构，开发新药，开展免疫治疗、基因治疗等，克服MDR，AL的治愈当指日可待。