肿瘤及宿主的生物活性物质对食欲

肿瘤消耗宿主的营养是CACS的一个重要原因。但在肿瘤病灶不大的情况下，病人同样可能发生恶病质，况且肿瘤的营养消耗显然小于孕妇妊娠时的消耗，但孕妇的营养绝大多数仍可保持正常。这仍然不能完全解释CACS的病因，还需要从肿瘤细胞以及宿主本身产生的生物活性物质中寻找原因。

在实验中，将非转移性肿瘤植入动物，此动物的血液循环与健康动物相连，但肿瘤细胞不能通过。结果健康的动物亦发生体重下降、代谢异常、摄入减少。详细尸检未发现此动物体内有肿瘤的证据，此实验说明此动物的恶病质表现是荷瘤动物血循环中的某种因子所致。目前认为，肿瘤及宿主产生的下列生物活性物质是造成病人食欲缺乏、恶病质的可能因素。

1．神经递质　嗜铬细胞瘤分泌儿茶酚胺，甲状腺瘤分泌甲状腺素，均可增加体内营养的消耗。肿瘤患者血液中色氨酸浓度高，5－羟色胺（5－HT）的合成也相应增加，5－HT抑制颅内的摄食中枢，结果使得食欲下降。抑制5－HT合成可促进食欲，组胺也影响食欲，放疗前给予组胺拮抗剂，可减少病人厌食的发生率。

2．细胞因子　许多细胞因子与CACS有关，研究较多的是恶病质素（cachectin）、肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素1、白细胞介素6、干扰素。这些因子平常在有害刺激下也可产生，但肿瘤时产生量大为增加，病理效应也就发生了质的变化。

（1）恶病质素／TNF：Rouzer用锥虫使兔产生慢性感染，发现一种“恶病质素”的物质可使兔明显消瘦，出现高脂血症及脂蛋白脂酶的活性降低。用细菌内毒素和卡介苗（BCG）处理小鼠，除产生有抗肿瘤活性的肿瘤坏死因子（TNF）外，也产生这种恶病质素。由于TNF的氨基酸序列与恶病质素十分相近，故被认为是同一种蛋白质，统称为恶病质素／TNF，这些物质产生食欲缺乏的机制可能是作用于下丘脑或抑制胃排空。有人检查226例肿瘤病人，进展期患者有50%血清TNF水平高，缓解期病人只有18%TNF水平高，肿瘤患者的单核细胞比对照组更容易自动释放TNF，肿瘤切除后恢复正常。

TNF可由肿瘤细胞和宿主的巨噬细胞产生，也可通过基因工程生产。亚致死剂量的TNF已经证明能引起癌性恶病质的许多变化，并且与剂量、给药途径有关。给动物静脉注射重组人TNF，可使其食欲明显下降，如果连续滴注或逐渐增加剂量，就更类似于慢性感染或CACS的情况。抗TNF的血清或抗体，能使小鼠的恶病质状况得到改善。但若反复给予少量的TNF，可使动物逐渐产生耐受，再给TNF就不会发生食欲缺乏及恶病质。这种耐受的发生机制不明，可能是受体改变或细胞毒性反应降低调节所致。临床上使用TNF未见病人体重下降，可能是由于肿瘤分泌TNF是连续的，而给药是间歇的（通常为静脉注射或肌内注射，1～2／d，外源性TNF的半衰期仅20min左右），故不至于影响食欲。若改为持续滴注，同样可观察到三酰甘油和极低密度脂蛋白升高。大剂量使用TNF时，部分病人食欲缺乏。

（2）白细胞介素－1：单核细胞在内毒素的作用下产生白细胞介素－1，参与感染性休克和炎症的病理过程。实验证明：脑室内给予白细胞介素－1可引起明显食欲缺乏，提示其作用部位在中枢神经系统，也有认为系作用于下丘脑，释放促肾上腺皮质激素的因素。但在肿瘤病人中，很少能检出高浓度的白细胞介素－1，推测可能与血浆中存在干扰白细胞介素－1的物质有关。

（3）白细胞介素－6：兼有干扰素及白细胞介素－1的作用。败血症病人的血浆中白细胞介素－6高，荷瘤小鼠的白细胞介素－6高于对照鼠。给予外源性TNF后，血中白细胞介素－6的含量也明显增加。

（4）干扰素：由人体内活性T细胞产生干扰素并增加TNF的生物活性，抑制脂蛋白脂酶的活性，给鼠应用干扰素可使其出现食欲缺乏，但不像TNF那样有耐受现象发生，抗干扰素的血清可使其得到部分甚至是完全的纠正。

（5）白细胞抑制因子（LIF）：实验研究发现，大鼠接种人类黑色素瘤细胞后可产生大量LIF，出现严重的恶病质征象。进一步的研究还发现，LIF mRNA仅能从恶病质的大鼠中分离出来，因而认为LIF与恶病质产生有关。目前已发现LIF能抑制脂肪细胞脂蛋白脂酶活性，尽管此作用不如TNF－α显著，但却是IL－6作用的100倍以上。此外，LIF还可增加脂肪酸的合成。迄今尚无LIF对骨骼肌作用的报道。

（6）脂肪代谢因子：有研究发现，肿瘤产物可引起脂肪组织中脂肪分解，并能分离出这些物质，故称为脂肪代谢因子（LMF）。LMF是一类对热稳定、能抑制蛋白分解酶的肽类物质，这类物质可通过激活三酰甘油酶活性而引起脂肪分解。动物实验显示，LMF可导致体重下降，脂肪垫重量下降85%，血浆中三酰甘油浓度增高43%，因而它与体脂的动员有关。该类物质呈酸性，可在不影响进食的情况下使体重明显下降。体外研究发现，鱼油中的多不饱和脂肪酸可抑制肿瘤LMF的产生。

（7）蛋白质代谢因子：最近研究发现，恶病质大鼠中可分离出一种相对分子质量为24　000的糖蛋白，称为蛋白质代谢因子（PMF）。经研究发现，PMF与动物恶病质明显相关。动物体重丢失可被PMF抗体所抑制。临床上恶病质明显的病人尿中可以检测出这种糖蛋白，而无恶病质的病人却测不出。此外，在其他原因如烧伤、多发性创伤、手术、感染等体重丢失病人尿中也没有测出该物质。因此，PMF被认为是恶性肿瘤恶病质的一个特殊因子。

（8）神经睫状因子（ciliary neurotrophic factor，CNTF）：起初认为是作为一种营养因子，应用于睫状神经节和脊髓运动神经元的疾病。但在实验中发现，CNTF可以引起体重下降，机制与瘦素（leptin）和恶病质细胞因子激活（如IL21）有关，但途径完全不同。

（9）其他：肿瘤直接释放的异位激素或间接引起的激素分泌紊乱及平衡失调，可降低体内的葡萄糖耐量，升高血糖，使胃排空迟缓，产生饱胀感。临床上给予外源性胰岛素。可促进食欲并能部分逆转恶病质TNF引起的CACS。