甲状旁腺的组织学特征

甲状旁腺外面包以结缔组织被膜，并由被膜发出结缔组织小隔，深入腺实质中，将腺实质分为若干小叶，但小叶的分界并不明显。血管、神经和淋巴管经过结缔组织小隔而出入腺体。结缔组织随着年龄增长而增多。甲状旁腺的实质内，主要有排列成束或成团的腺上皮细胞。细胞束团之间含有丰富的血管和网状纤维。有时细胞可排列成滤泡状，内含有少量胶质。

一、甲状旁腺的细胞分类

1．主细胞 其功能是合成和分泌甲状旁腺激素。主细胞为圆形或多边形，直径7～10μm，核圆形呈泡状，位于细胞中部，有1～2个核仁。主细胞之间的间隙大小不一，一般是相邻的细胞膜紧靠着，局部形成桥粒，在主细胞之间未见微绒毛。围成滤泡的细胞表面，有微绒毛伸向滤泡腔。主细胞有两种，一种为小而暗的主细胞，胞质弱酸性，颗粒细小，分布均匀；另一种是大而亮的主细胞，边界清楚，胞质清亮或灰白色。从光学显微镜或电子显微镜的观察证明，活跃的主细胞有发达的高尔基复合体，富含粗面内质网，有杆状的线粒体和脂滴，糖原颗粒稀少，高尔基复合体靠近细胞核，常和许多小泡或小囊紧密联系，其中有些即是前分泌颗粒。甲状旁腺激素是由粗面内质网合成然后运送到高尔基复合体加工浓缩而成。分泌之前，分泌颗粒向细胞膜处聚集，尤其是靠近毛细血管或结缔组织间隙处更为明显。甲状旁腺的前分泌颗粒呈圆形、卵圆形或哑铃形，外有包被，在被膜与颗粒之间有一环状间隙。分泌前颗粒或分泌颗粒在细胞膜处形成小丘状膨突，然后离开细胞，进入细胞间隙，通过基膜，进入毛细血管周围间隙，随后进入血流。休止状态的主细胞含有许多糖原和脂滴、高尔基复合体，内质网呈扁囊状，分泌颗粒很小，多靠近细胞边缘。

2．嗜酸性粒细胞 人在7～10岁时，才开始出现这种细胞，但数目极少。至青春期后，逐渐增加。存在于主细胞之间，多沿血管排列，胞体较大，细胞质中含有大量的嗜酸性颗粒。线粒体丰富，核小且着色深。过去认为嗜酸性粒细胞是蜕变的细胞，但是近来证明其有分泌活动，在电子显微镜下观察，嗜酸性粒细胞的高尔基复合体不发达，粗面内质网多形成板层状，含有少量糖原及脂滴，但具有丰富的线粒体。有些酶的活性也很强，如脱氢酶、氧化酶和5-核苷酸酶。在甲状旁腺腺瘤中已证明含有明显的分泌颗粒，某些嗜酸性粒细胞可能具有产生甲状旁腺激素的能力。

3．透明细胞 透明细胞数量较少。大的透明细胞直径可达40μm，细胞核小而圆、深染，位于中央或偏位，细胞膜清楚，细胞质呈透明或空泡状，其功能不明。

4．过渡型细胞 是介于主细胞和嗜酸性粒细胞之间的过渡形态的细胞，比主细胞体积大，比嗜酸性粒细胞小，细胞质弱嗜酸性，有细小颗粒，细胞核小，染色比主细胞深，含有糖原颗粒和许多线粒体，但从高尔基复合体和内质网的形态来看又不像嗜酸性粒细胞。

二、促进甲状旁腺细胞增生的因素

1．细胞因子与甲状旁腺增生 有关甲状旁腺实质中生长因子的表达和作用的研究仅有散在的资料。胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor I，IGF-I）及其受体可以在甲状旁腺组织中表达。成纤维细胞生长因子（fibroblastic growth factor，FGFs）是甲状旁腺上皮和内皮细胞合成的促分裂多肽，低钙状态下酸性FGF（aFGF）的产生增加，和其有较高亲和力的受体移向甲状旁腺细胞的表面。已经知道人甲状旁腺组织分泌嗜铬粒蛋白A（Chromogranin A），这种酸性蛋白质和PTH一起储存在分泌颗粒中，在细胞外液钙离子浓度改变时和PTH一起分泌出来。骨化三醇对PTH和嗜铬粒蛋白A基因转录表现出相反的作用，胰抑制素（Pancreastatin）和嗜铬粒蛋白A前体的裂解物有抑制PTH释放的作用。目前认为甲状旁腺腺体内可能存在PTH自分泌或旁分泌的控制，理论上这种机制可能有加强对分泌兴奋剂和拮抗剂反应的作用，有关人甲状旁腺中PTH自分泌或旁分泌控制的现象仍有待于阐明。人甲状旁腺的主细胞和嗜酸性粒细胞的细胞膜上表达甲状旁腺激素相关蛋白（parathyroid hormone-related protein，PTHrP），这种蛋白可能参与成人甲状旁腺组织中的自分泌或旁分泌控制。情况表明内皮素可能是影响PTH释放的自分泌和（或）旁分泌的调节剂。

2．维生素D与甲状旁腺增生 存在于甲状旁腺的1，25（OH）2D3受体（VDR）的浓度与在十二指肠内的VDR相似，它是典型的维生素D靶器官。PTH对1，25（OH）2D3的合成有促进作用，并且存在确定的反馈环节，1，25（OH）2D3借此反馈能明显降低PTH的转录及相继分泌。在所有被研究的系统中，1，25（OH）2D3的作用是强有力的一个。在活体大白鼠中，单次小剂量的1，25（OH）2D3能100%的降低PTH基因转录。这种作用对于患SHPT的CRF患者的治疗具有重要的意义。在SHPT时，VDR降低，特别是在甲状旁腺结节性增生的部位。

3．钙与甲状旁腺增生 甲状旁腺的显著特点是对血清钙浓度微小改变的敏感性，对这种改变是通过钙感觉受体来识别的，而次受体是7-跨膜-域受体，具有大的细胞外氨基-终端部位。细胞外钙浓度降低，不仅引起PTH分泌增加，还引起PTH mRNA的增加，并且在更长时间刺激之后使甲状旁腺细胞数量增加。

4．磷与甲状旁腺增生 磷也能调节甲状旁腺增生，高磷血症对CRF患者的SHPT病因学的作用早已被证实多年，但总不能将高磷血症的作用与血清钙及1，25（OH）2D3继发性减低的作用分开。这个问题首先由Kilav等的工作确立的，他们成功地证实血清磷水平对PTH基因表达的影响，而血清PTH与血清钙或1，25（OH）2D3的任何改变无关。磷对甲状旁腺的有利影响体现在甲状旁腺对血清磷浓度改变的反应，可在分泌、基因表达以及细胞增殖各水平上产生，但其机制可能与蛋白质-RNA结合与PTH mRNA 3′-未转录部位（untranslated region，3′-UTR）以及钙与磷对其调节有关。

用于研究钙与磷浓度对PTH基因表达影响的最清晰的大白鼠活体模型有两种：一个是合并有PTH mRNA水平大量增加的低钙血症；另一个是合并有PTH mRNA水平大量减少的低磷血症。在两种情况下，它们都是转录后的，这是通过核连缀转录试验已经证明的。甲状旁腺的细胞溶质蛋白（cytosolic proteins）被发现结合于离体转录过的PTH mRNA上，3个袋分别位于50kDa、60kDa及110kDa附近。特别令人感兴趣的是，这种与低钙血症大白鼠甲状旁腺蛋白质的结合增加时，此时PTH mRNA水平是增高的；而与低磷血症大白鼠甲状旁腺蛋白质的结合减少时，PTH mRNA水平是减低的。

Naveh-Mary及其同事利用一种体外衰变（degradation）检查法来研究低钙血症与低磷血症的甲状旁腺蛋白质对PTH mRNA稳定性的影响，在这项检查中，经孵化40～60min，取自对照大白鼠甲状旁腺细胞溶质蛋白能引起放射标记的PTH转录衰变。低钙血症大白鼠甲状旁腺蛋白，只在180min后才是转录衰变；而低磷血症的甲状旁腺蛋白在5min后就已引起转录衰变。低磷血症蛋白能迅速使PTH mRNA衰变完全依赖于完整的3′-未转录的部位（3′-UTR），特别是终端60个核酸。这些大白鼠的其他组织的蛋白质不受钙与磷浓度的调控。因此，钙与磷作用于甲状旁腺细胞，以改变与PTH mRNA 3′-UTR特异结合的cytosolic蛋白质的性质，并决定其稳定性。Sela-Brown目前已用细胞亲和层析（Affimity Chromatography）分离这些DNA-结合蛋白质，她最近提出了有关PTH mRNA结合蛋白质的一种特性在SDS-聚丙烯酰胺凝胶（sodium dodecyl sulfate-polyacrylamide gel）上，是50kDa蛋白质，并且证明了其功能。在进行过5／6肾切除的实验性尿毒症大白鼠，由于甲状旁腺肿衰变的活动性降低而使PTH mRNA水平发生适度增高，但保护性结合因子并无变化。

原发性甲状旁腺功能亢进（PHPT）往往伴有甲状旁腺实质的增加，但是实质细胞重量可能轻微地增加，通过切除重量低于正常腺体的病理性甲状旁腺也可以缓解高钙血症。这些发现提示HPT时血清PTH升高和高钙血症的主要原因是分泌调节的紊乱，而不是细胞数量的增加。有人认为引起分泌调定点升高的原发突变刺激甲状旁腺的增生，随着血钙浓度达到基因组达到的水平时，这种刺激作用减弱。细胞数量的增加可能决定了受血钙抑制的PTH分泌量。正常时甲状旁腺细胞的更新速度很低，低钙血症和骨化三醇缺乏可以激活处于静止期的G0细胞。细胞培养发现甲状旁腺细胞对钙离子浓度升高的敏感性逐渐丧失，释放PTH的数量和细胞增殖的增加相互平行。骨化三醇能够抑制细胞增殖，而不影响细胞的功能分化。因为无血清的培养基消除了甲状旁腺培养细胞的增生，降低对钙离子的敏感性，所以血液中可能存在未被识别的因子在细胞功能增加向增生转化的过程中起作用。

5．慢性肾衰竭与甲状旁腺增生 关于慢性肾衰竭时甲状旁腺增生的机制近年有较多研究。慢性肾脏病肾功能受损伤后，甲状旁腺细胞即发生增殖。起初增殖是多克隆型，逐渐转为具有三发性甲状旁腺功能亢进症特点的单克隆型增殖。从CRF患者手术切除的甲状旁腺肿，存在一些结节型部位，该处维生素D受体蛋白与钙-感受体的浓度降低。这些改变可能有病理生理学意义。

正常成年人甲状旁腺细胞很少分裂，但如在有丝分裂原的刺激下则可增生。肾功能不全时高磷、低钙以及1，25（OH）2D3缺乏，明显地增加核增殖抗原PCNA染色阳性的甲状旁腺细胞。相反，限制摄入磷能完全防止尿毒症性甲状旁腺细胞增殖；使用维生素D能减少尿毒症性甲状旁腺细胞增殖。喂饲5／6肾切除大鼠高磷饲料1个月，就可发现大鼠的甲状旁腺明显增大；但在肾切除后3～5d，甲状旁腺就已增大至其最大体积的60%～80%。甲状旁腺重量、蛋白和DNA含量同时增加，表明增生是甲状旁腺体积增大的主要原因。这种快速增长提示高磷导致甲状旁腺细胞中如c-fos、c-jun以及作为潜在有丝分裂原的甲状旁腺腺瘤病1（PRAD-1）等原癌基因的表达增加。有丝分裂原如高磷刺激后，甲状旁腺细胞或静止或分裂取决于两种相反因素的净平衡。有丝分裂的力量促进细胞周期和有丝分裂完成，其有细胞周期蛋白和细胞周期素依赖性激酶（EDK）的混合物的水平或酶的激活决定的。依靠EDK抑制物的水平，抗丝分裂因素组织细胞生长。EDK抑制物调节细胞周期蛋白和细胞周期蛋白酶的混合物的活性。最近有人发现，转化生长因子α（TGFα）和EDK抑制因子p21对早期肾衰竭大鼠甲状旁腺细胞增生有潜在的刺激作用；高磷饮食导致TGFα的表达，其通过自分泌进一步促进尿毒症性甲状旁腺细胞的增长。相反，限制磷后的抗有丝分裂的作用包括甲状旁腺细胞p21的表达产生，抑制甲状旁腺细胞生长，其不依赖于血清1，25（OH）2D3的水平。

因饮食所引起的低钙血症可导致明显的甲状旁腺细胞增殖，而饮食所引起的低磷血症则降低甲状旁腺细胞的增殖。能减缓PTH细胞增殖的另一个因素是1，25（OH）2D3的应用。在实验性CRF，也可见到甲状旁腺细胞增殖的增多。通过低磷饮食能显著的减少这种情况，而高磷饮食则能使其增多。