甲状腺功能亢进症诊断标准

甲状腺功能亢进症（hyperthyroidism），系多种病因导致体内甲状腺激素分泌过多，引起以神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的一组临床综合征，其病因复杂，临床常见原因如下：①弥漫性毒性甲状腺肿（Graves　disease，GD）；②多结节性甲状腺肿伴甲状腺功能亢进症；③甲状腺自主高功能腺瘤（Plummer　disease）；④碘致甲状腺功能亢进症（IIH）；⑤桥本甲状腺毒症（Hashitoxicosis）；⑥新生儿甲状腺功能亢进症；⑦滤泡状甲状腺癌；⑧HCG相关性甲状腺功能亢进症（绒毛膜癌、葡萄胎等）；⑨垂体TSH瘤或增生致甲状腺功能亢进症，其中Graves病是甲状腺功能亢进症的最常见病因，占全部甲状腺功能亢进症的80%～85%，女性显著高发［女∶男＝（4～6）∶1］，以20－50岁多见。本章主要讨论Graves病。

【病因与发病机制】

1．自身免疫　目前公认本病的发生与自身免疫有关，属于器官特异性自身免疫病，其特征之一是GD患者的血清中存在针对甲状腺细胞TSHR的特异性自身抗体，称为TSH受体抗体。TRAb有2种类型，即TSH受体刺激性抗体（TSAb）和TSH受体刺激阻断性抗体（TSBAb）。TSAb与TSH受体结合，激活腺苷酸环化酶信号系统，导致甲状腺细胞增生和甲状腺激素合成、分泌增加，所以TSAb是GD的致病性抗体。TSBAb与TSHR结合使TSH无法与TSHR结合，从而产生抑制效应，使甲状腺细胞萎缩，甲状腺激素产生减少，因此TSBAb是自身免疫甲状腺炎导致甲状腺功能减退症的原因之一。

2．遗传　本病有显著的遗传倾向，目前发现它与组织相容性复合体（MHC）基因相关。

3．环境因素　环境因素可能参与了GD的发生，如细菌感染、性激素、应激等都对本病的发生和发展有影响。

总之，GD病是以遗传易感为背景，在感染、精神创伤等应激因素诱发机体抑制性T淋巴细胞（Ts细胞）功能缺陷，减弱了对辅助性T淋巴细胞（Th细胞）的抑制，特异B淋巴细胞在特异Th细胞辅助下，产生异质性免疫球蛋白（自身抗体），导致发病。

【临床表现】

1．甲状腺毒症表现

（1）高代谢症候群：疲乏无力、怕热多汗、皮肤温暖潮湿、多食善饥、体重锐减和低热，危象时可有高热。

（2）精神神经系统：神经过敏、多言好动、紧张忧虑、焦躁易怒、失眠不安，思想不集中，记忆力减退。偶表现为寡言抑郁，神情淡漠。

（3）心血管系统：心悸、胸闷、气短等症状；体征可有①心动过速，常为窦性，休息和睡眠时心率仍快；②心尖区第一心音亢进，常有Ⅰ～Ⅱ级收缩期杂音；③心律失常，以心房颤动等房性心律失常多见；④心脏增大；⑤心力衰竭；⑥收缩压上升，舒张压下降，脉压增大，可有周围血管征。

（4）消化系统：常有食欲亢进、多食消瘦、排便次数增多，可有肝大及肝功能异常。但少数老年患者可出现厌食、顽固性恶心、呕吐。

（5）运动系统：主要是甲状腺毒症性周期性瘫痪，病变主要累及下肢，有低钾血症。少数患者发生甲状腺功能亢进性肌病、重症肌无力；甲状腺功能亢进症患者可伴骨密度降低。

（6）生殖系统：女性常有月经减少或闭经。男性有阳萎，偶有乳腺增生。

（7）内分泌系统：本病早期肾上腺皮质功能常较活跃，而重症患者其功能相对减退。还可出现葡萄糖耐量受损。

（8）造血系统：周围血淋巴细胞绝对值和百分比及单核细胞增多，但白细胞总数偏低。可伴发血小板减少性紫癜。

2．甲状腺肿　有程度不等的弥漫性、对称性甲状腺肿大，质软，上、下极可有震颤，可听到血管杂音。震颤和血管杂音为本病较特异性的体征，对诊断具有重要意义。甲状腺肿大程度与甲状腺功能亢进症轻重无明显关系，极少数无甲状腺肿或位于胸骨后纵隔内。

3．眼征

（1）单纯性突眼。①眼球向前突出，突眼度一般不超过18mm；②Stellwag征：瞬目减少、炯炯发亮；③上眼睑挛缩、睑裂宽，向前平视时，角膜上缘外露；④Von　Graefe征：双眼向下看时，上眼睑不能随眼球下落或下落滞后于眼球；⑤Joffroy征：向上看时，前额皮肤不能皱起；⑥Mobius征：两眼看近物时，眼球辐辏不良。

（2）浸润性突眼：①眼睑肿胀肥厚，结膜充血水肿；②眶内软组织肿胀、增生和眼肌的明显病变使眼球明显突出（可达30mm），活动受限；③异物感、眼部胀痛、畏光、流泪、复视、斜视、视野缩小、视力下降、角膜外露可形成溃疡或全眼球炎，甚至失明。

4．特殊的临床表现和类型

（1）甲状腺危象：系GD严重表现，可危及生命，主要诱因为感染、精神刺激、甲状腺手术前准备不充分等。临床表现为原有甲状腺功能亢进症状加重，继而有高热（39℃以上），心率快（140～240／min），可伴心房纤颤或心房扑动、体重锐减、烦躁不安、呼吸急促、大汗淋漓、厌食、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等，终至虚脱、休克、嗜睡、谵妄或昏迷。

（2）甲状腺毒症性心脏病：甲状腺功能亢进症伴有明显心律失常、心脏扩大和心力衰竭者，其引起的心力衰竭分两种类型，一是心动过速和心排血量增加后失代偿引起的“高排出量型心力衰竭”，甲状腺功能亢进症控制后，心脏病变可恢复。二是诱发和加重已有的或潜在的缺血性心脏病发生的心力衰竭，属于心脏泵衰竭，多见于老年患者。

（3）淡漠型甲状腺功能亢进症：老年人多发，起病隐匿，临床表现不典型，可有消瘦、心悸、乏力、头晕、神经质或淡漠、腹泻、厌食。

（4）T3型甲状腺毒症：在碘缺乏地区和老年人群中多发，占甲状腺功能亢进症病例的5%。原因是甲状腺功能亢进时，产生T3和T4的比例失调，T3显著多于T4，发生机制尚不明。GD、毒性结节性甲状腺肿和高功能性腺瘤都可发生。实验室检查TT3↑、FT3↑，TSH↓，131I摄取率增加。

（5）T4型甲状腺毒症：主要发生在碘甲状腺功能亢进症和全身性严重疾病的甲状腺功能亢进症患者中。TT4、FT4↑，TSH↓。

（6）亚临床甲状腺功能亢进症：指血清TSH水平低于正常值下限，而TT3、TT4在正常范围，不伴或伴有轻微的甲状腺功能亢进症症状。持续性亚临床甲状腺功能亢进症的原因包括外源性甲状腺激素替代、甲状腺自主功能腺瘤、多结节性甲状腺肿、Graves病等。本病可能的不良结果是①发展为临床甲状腺功能亢进症；②对心血管系统的影响是全身血管张力下降、心率加快、心排血量增加、心房颤动等；③骨质疏松。

（7）妊娠期甲状腺功能亢进症：过量的HCG或变异HCG能够刺激TSH受体产生妊娠期甲状腺功能亢进症，需注意以下几个问题。①妊娠期甲状腺激素结合球蛋白（thyroxine　binding globulin，TBG）增高，引起血清TT4和TT3增高，所以妊娠期甲状腺功能亢进症的诊断应依赖血清FT4、FT3和TSH。②妊娠一过性甲状腺毒症（gestational　transient　thyrotoxicosis，GTT）：绒毛膜促性腺激素在妊娠3个月时达到高峰，它与TSH有相同的α亚单位、相似的β亚单位和受体亚单位，过量的HCG能够刺激TSH受体，产生GTT。③新生儿甲状腺功能亢进症。母体的TSAb可以透过胎盘刺激胎儿的甲状腺引起胎儿或新生儿甲状腺功能亢进症。④产后由于免疫抑制的解除，GD易于发生，称为产后GD。⑤如果患者甲状腺功能亢进症未控制，建议不要怀孕；如果患者正在接受抗甲状腺药物（ATD）治疗，血清TT4、TT3达到正常范围，停ATD或者应用ATD的最小剂量，可以怀孕。如果患者于妊娠期间发现甲状腺功能亢进症，选择继续妊娠，则选择合适剂量的ATD治疗和妊娠中期甲状腺手术治疗，有效地控制甲状腺功能亢进症可以明显改善妊娠的不良结果。

（8）胫前黏液性水肿：属自身免疫性病变，可单独出现而无甲状腺功能亢症进表现。多见于双侧胫骨前下1／3部位，皮肤增厚变粗，下肢粗大似象皮腿。

（9）Graves眼病：Graves眼病（GO）也称为浸润性突眼。患者自诉眼内异物感、胀痛、畏光、流泪、复视、斜视、视力下降；检查见突眼（眼球突出度超过正常值上限4mm），眼睑肿胀、结膜充血水肿，眼球活动受限，严重者眼球固定、眼睑闭合不全、角膜外露而形成角膜溃疡、全眼炎，甚至失明。国际4个甲状腺学会联合提出了判断GO活动的评分方法（clinical　activity　score，CAS），即以下7项表现各为1分：①自发性球后疼痛；②眼球运动时疼痛；③结膜充血；④结膜水肿；⑤肉阜肿胀；⑥眼睑水肿；⑦眼睑红斑。CAS积分达到3分判断为疾病活动。积分越多，活动度越高。

【辅助检查】

主要包括三大类：甲状腺激素测定、甲状腺自身抗体测定和甲状腺的影像学检查。

1．血清总甲状腺素　T4全部由甲状腺产生，血清中99．96%的T4以与蛋白结合的形式存在，其中80%～90%与TBG结合。妊娠、雌激素、急性病毒性肝炎等可引起TBG升高，导致TT4增高；雄激素、糖皮质激素、低蛋白血症等可以引起TBG降低，导致TT4降低。如果排除上述因素，TT4稳定、重复性好，仍然是诊断甲状腺功能亢进症的主要指标。

2．血清总三碘甲腺原氨酸　20%的T3由甲状腺产生，80%的T3在外周组织由T4转换而来。血清中99．6%的T3以与蛋白结合的形式存在，所以本值同样受到TBG含量的影响。

3．血清游离甲状腺素（FT4）、游离三碘甲腺原氨酸（FT3）诊断临床甲状腺功能亢进症的首选指标，但因血中FT4、FT3含量甚微，测定方法学上许多问题尚待解决，测定的稳定性不如TT4、TT3。此外，目前临床应用的检测方法都不能直接测定真正的游离激素水平。

4．促甲状腺激素　血清TSH浓度的变化是反映甲状腺功能最敏感的指标，也是诊断亚临床型甲状腺功能亢进症和甲状腺功能减退症的主要指标。

5．131I摄取率　131I摄取率是诊断甲状腺功能亢进症的传统方法，目前已经被激素测定技术所代替。本方法现在主要用于甲状腺毒症病因的鉴别：甲状腺功能亢进类型的甲状腺毒症131I摄取率增高；非甲状腺功能亢进类型的甲状腺毒症131I摄取率降低。

6．TSH受体抗体　鉴别甲状腺功能亢进症病因、诊断GD的指标之一，需要注意的是TRAb中包括刺激抗体（TSAb）和抑制抗体（TSBAb），而检测到的TRAb仅能反映有针对TSH受体的自身抗体存在，不能反映这种抗体的功能，但是当临床表现符合Graves病时，一般都将TRAb视为TSH受体刺激抗体。

7．CT和MRI　眼部CT和MRI可以排除其他原因所致的突眼，评估眼外肌受累的情况。

8．甲状腺放射性核素扫描　对于诊断甲状腺自主高功能腺瘤有意义。肿瘤区浓聚大量核素，肿瘤区外甲状腺组织和对侧甲状腺无核素吸收。

【诊断与鉴别诊断】

1．诊断

（1）甲状腺功能亢进症的诊断：①高代谢症状和体征；②甲状腺肿伴或不伴血管杂音；③血清TT4、FT4增高，TSH减少。具备以上3项诊断成立，但要注意淡漠型甲状腺功能亢进症，老年患者症状不典型。

（2）Graves病的诊断：①甲状腺功能亢进症诊断成立；②甲状腺增大呈弥漫性，伴或不伴血管杂音；③浸润性突眼；④TRAb和TSAb阳性；⑤其他甲状腺自身抗体阳性；⑥可有胫前黏液性水肿。具备①、②项者诊断即可成立，其他4项进一步支持诊断确立。

2．鉴别诊断

（1）甲状腺毒症原因的鉴别：甲状腺功能亢进所致的甲状腺毒症与多种原因甲状腺炎导致甲状腺激素漏出所致的甲状腺毒症的鉴别，两者均有高代谢表现、甲状腺肿和血清甲状腺激素水平升高，而病史、甲状腺体征、131I摄取率和甲状腺扫描是主要的鉴别手段。

（2）与非甲状腺功能亢进症的鉴别：①单纯性甲状腺肿。无甲状腺功能亢进症症状和体征，131I摄取率可增高，但高峰不前移，T4、T3正常或偏低，TSH正常或偏高。②神经官能症。可有心悸、出汗、失明等类似于甲状腺功能亢进症的表现，但神经官能症患者一般无食欲亢进，心率在静息状态下无增快。甲状腺功能均正常。③更年期综合征。更年期妇女有情绪不稳定、烦躁失眠、出汗等症状，但为阵发潮热、出汗。甲状腺不肿大，甲状腺功能检查正常。④单侧突眼需注意与眶内肿瘤、炎性假瘤等鉴别，眼球后超声或CT可明确诊断。⑤抑郁症。老年人甲状腺功能亢进症常表现为精神忧郁、表情淡漠、食欲缺乏，与抑郁症类似，测定甲状腺功能正常可资鉴别。⑥糖尿病。糖尿病的“三多一少”症状与甲状腺功能亢进症的多食善饥相似，但糖尿病患者无心悸、怕热等症状，甲状腺一般不肿大，功能检查正常有助于鉴别。⑦心血管系统疾病。老年人甲状腺功能亢进症症状不典型，常以心脏症状为主。甲状腺功能亢进症引起的心力衰竭、心房颤动对地高辛治疗不敏感。甲状腺功能检查可资鉴别。⑧消化系统疾病。甲状腺功能亢进症可致肠蠕动加快，消化吸收不良，大便次数增多，临床常被误诊为慢性结肠炎，但甲状腺功能亢进症极少有腹痛、里急后重等肠炎表现，镜检无红细胞和白细胞。

【治疗】目前尚不能对GD进行病因治疗。针对甲状腺功能亢进症有3种疗法，即抗甲状腺药物（anti－thyroid　drugs，ATD）、131I和手术治疗。

1．抗甲状腺药物治疗（ATD）　药物分为硫脲类（如丙硫氧嘧啶，PTU）和咪唑类（如他巴唑，MMI）两类。作用机制是抑制甲状腺激素合成、抑制免疫球蛋白生成。

（1）适应证：①病情轻、中度患者；②甲状腺轻、中度增大者；③年龄＜20岁；④孕妇、高龄或由于其他严重疾病不适宜手术者；⑤手术或放射碘（RAI）治疗前的准备；⑥手术后复发不适宜放射碘治疗者。

（2）剂量和疗程：①初治期：PTU　300～450mg／d或MMI 30～45mg／d，持续6～8周；②减量期：PTU，每2～4周减50～100mg／d，MMI减5～10mg／d；③维持期：PTU　50～100mg／d或MMI　5～10mg／d，维持1．5～2年。

治疗中如症状缓解而甲状腺肿或突眼反而恶化时，抗甲状腺药物可酌情减量，并可加用甲状腺片20～40mg／d或L－T425～ 50μg／d。

（3）不良反应：①粒细胞减少。ATD可以引起白细胞减少，发生率约为5%，严重者可发生粒细胞缺乏症，发生率为0．37%，主要出现在治疗开始后的2～3个月，当WBC＜3．0×109／L或中性粒细胞＜1．5×109／L时应当停药。②皮疹发生率为2%～3%，可先试用抗组胺药，皮疹严重时应及时停药，以免发生剥脱性皮炎。③中毒性肝病发生率为0．1%～0．2%，多在用药后3周发生，表现为变态反应性肝炎，转氨酶显著上升，所以在用药前需要检查基础的肝功能以区别是否是药物的不良反应。

（4）停药指标：主要依据临床症状和体征，目前认为ATD维持治疗18～24个月可以停药。下述指标预示甲状腺功能亢进症可能治愈：①甲状腺肿明显缩小；②TSAb（或TRAb）转为阴性。

2．放射碘治疗　利用甲状腺高度摄取和浓集碘的能力，131I释放出β射线（2mm）对甲状腺的毁损效应，破坏滤泡上皮细胞而减少甲状腺激素分泌。

（1）适应证：①中度甲状腺功能亢进症；②患者年龄在25岁以上；③经ATD治疗无效或对ATD过敏者；④不宜手术或不愿接受手术者。

（2）禁忌证：①妊娠、哺乳期妇女；②患者年龄在25岁以下；③严重心、肝、肾衰竭或活动性肺结核者；④外周血白细胞＜3×109／L中性粒细胞＜1．5×109／L；⑤重症浸润性突眼；⑥甲状腺功能亢进症危象。

（3）剂量：根据甲状腺组织重量及甲状腺摄取率计算。

（4）并发症：①甲状腺功能亢进症；②放射性甲状腺炎，一般发生在治疗后的7～10d；③个别诱发甲状腺功能亢进症危象；④有时加重浸润性突眼。

3．手术治疗

（1）适应证：①中重度甲状腺功能亢进症、长期服药无效或复发，不能坚持服用者；②甲状腺增大显著，有压迫症状者；③胸骨后甲状腺肿；④结节性甲状腺肿伴甲状腺功能亢进症。

（2）禁忌证：①严重浸润性突眼者；②合并较重心、肝、肾疾病不能接受手术者；③妊娠前3个月和第6个月以后。

（3）手术方式：甲状腺次全切除术。

4．其他治疗

（1）碘剂：减少碘摄入量是甲状腺功能亢进症的基础治疗方法之一，作为碘剂的复方碘化钠溶液仅在手术前和甲状腺危象时使用。

（2）β受体阻滞药：①阻断甲状腺激素对心脏的兴奋作用；②阻断外周组织T4向T3的转化，主要在ATD初治期使用，可较快控制甲状腺功能亢症的临床症状。通常应用普萘洛尔，每次10～40mg，每日3～4次。对于有支气管疾病者，可选用β1受体阻滞药，如阿替洛尔、美托洛尔等。

5．甲状腺危象的治疗

（1）针对诱因治疗。

（2）抑制甲状腺激素合成：首选PTU　600mg，口服或经胃管注入，以后给予250mg口服，每6小时1次，待症状缓解后减至一般治疗剂量。

（3）抑制甲状腺激素释放：服PTU　1h后再加用复方碘口服液5滴、每8小时1次；或碘化液1．0g加入10%葡萄糖盐水溶液中静滴24h，以后视病情逐渐减量，一般使用3～7d。

（4）普萘洛尔：20～40mg每6～8小时口服1次，或1mg稀释后静脉缓慢注射。

（5）氢化可的松：50～100mg，加入5%～10%葡萄糖溶液中静脉滴注，每6～8小时1次。

（6）腹膜或血液透析：在上述常规治疗效果不满意时，可选用腹膜透析、血液透析或血浆置换等措施迅速降低血浆甲状腺激素浓度。

（7）降温：高热者给予物理降温，避免加用水杨酸类药物。

（8）其他支持治疗。

6．浸润性突眼的治疗

（1）一般治疗①夜间高枕卧位，限制食盐，给予利尿药；②保护角膜，预防感染和损伤。

（2）药物治疗：①抑制甲状腺功能亢进症首选ATD治疗；②免疫抑制药：泼尼松60～100mg／d，分3次口服，疗程2～4周，也可用环磷酰胺等；③可合用L－T4，50～100μg／d。

（3）眼眶减压手术或球后放射治疗。

7．妊娠期甲状腺功能亢进症的治疗

（1）ATD治疗：首选PTU，因该药不易通过胎盘；PTU初始剂量为300mg／d，维持剂量为50～150mg／d，对胎儿是安全的。

（2）手术治疗：发生在妊娠初期的甲状腺功能亢进症，经PTU治疗控制甲状腺功能亢进症症状后，可选择在妊娠中期手术。

（3）妊娠期禁忌RAI治疗。

8．甲状腺功能亢进症性心脏病的治疗

（1）放射碘治疗：首选放射碘治疗，不适合者使用ATD治疗。

（2）β受体阻制药：普萘洛尔剂量相对增大，可每次40～60mg／每6～8小时1次。

（3）抗心力衰竭治疗。

（王　娈）